Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de Giotrif, la concentration maximale (Cmax) d'afatinib est observée après environ 2 à 5 heures. Les valeurs de la Cmax et de l'ASC0-∞ moyennes ont augmenté légèrement plus que la proportionnelle dans l'intervalle de doses allant de 20 mg à 50 mg de Giotrif.
L'exposition systémique à l'afatinib a diminué de 50% (Cmax) et 39% (ASC0-∞) en cas d'administration avec un repas riche en graisse par rapport à l'administration à jeun. Sur la base des données de pharmacocinétique de population dérivées des études cliniques conduites pour divers types tumoraux, une diminution moyenne de 26% de l'ASCτ,ss a été observée lorsque des aliments ont été consommés au cours des 3 heures précédant la prise de Giotrif ou 1 heure après la prise. Des aliments ne doivent par conséquent pas être consommés au moins 3 heures avant et au moins 1 heure après la prise de Giotrif (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Après la prise de comprimés pelliculés de Giotrif, la biodisponibilité moyenne relative était de 92% (rapport ajusté des moyennes géométriques de l'ASC0-∞) par rapport à la solution buvable.
Distribution
In vitro, la fixation de l'afatinib aux protéines plasmatiques humaines est de l'ordre de 95%. La pertinence clinique du rapport sang/plasma élevé observé in vitro, y compris la liaison covalente de l'afatinib à l'hémoglobine et éventuellement à la myoglobine, n'est pas connue.
Métabolisme
Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable dans le métabolisme de l'afatinib in vivo. Les principaux métabolites circulants de l'afatinib sont des adduits covalents.
Élimination
Après l'administration d'une solution buvable de 15 mg d'afatinib, 85,4% de la dose ont été retrouvés dans les fèces et 4,3% dans les urines. La molécule mère afatinib a représenté 88% de la dose retrouvée. La demi-vie terminale de l'afatinib vraisemblable est de 37 heures.
L'état d'équilibre des concentrations plasmatiques d'afatinib a été atteint dans les 8 jours avec des administrations répétées d'afatinib, se traduisant par une accumulation d'un facteur de 2,77 (ASC) et 2,11 (Cmax).
Troubles de la fonction hépatique
L'afatinib est essentiellement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), l'exposition a été similaire à celle observée chez les volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg de Giotrif. Cela est cohérent avec les données de pharmacocinétique de population émanant des études cliniques menées pour divers types tumoraux (voir «Cinétique pour certains groupes de patients» ci-dessous). Aucune adaptation de la posologie initiale n'apparaît nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique de l'afatinib n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction rénale
Moins de 5% d'une dose unique d'afatinib sont excrétés par voie rénale.
L'exposition à l'afatinib chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale a été comparée après une dose unique de 40 mg de Giotrif à celle de volontaires sains. Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] 30-59 ml/min/1,73m2 selon la formule MDRD [DFGe[ml/min/1,73m²]= 175 x créatinine sérique-1,154 x âge-0,203 (si de sexe masculin) DFGe[ml/min/1,73m²]= 175 x créatinine sérique-1,154 x âge-0,203 x 0,742 (si de sexe féminin)]) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 101% (Cmax) et 122% (AUC0-tz). Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe 15 à 29 ml/min/1,73m2 selon formule MDRD) affichaient par rapport à des témoins sains une exposition de 122% (Cmax) et 150% (AUC0-tz). Sur la base de cette étude et de l'analyse pharmacocinétique de population de données issues des études cliniques menées sur différents types de tumeur, il a été conclu qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (DFGe 60-89 ml/min/1,73m2), modérée (DFGe 30-59 ml/min/1,73m2) ou sévère (DFGe 15-29 ml/min/1,73m2), mais que les patients présentant une insuffisance rénale sévère doivent être surveillés (voir «Analyse pharmacocinétique de populations pour certains groupes de patients» ci-dessous et «Posologie/Mode d'emploi»). Giotrif n'a pas été étudié chez des patients avec un DFGe <15 ml/min/1,73m2 ou chez des patients dialysés.
Analyse pharmacocinétique de population pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée chez 927 patients atteints d'un cancer (764 avec un CBNPC) traités par Giotrif en monothérapie. Aucune adaptation de la posologie initiale n'a été considérée comme nécessaire pour chacune des covariables suivantes étudiées.
Âge
Aucun impact significatif de l'âge (intervalle: 28 ans-87 ans) sur la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observé.
Enfants et adolescents
Après l'administration de 18 mg/m2 d'afatinib, l'exposition à l'état d'équilibre (ASC et Cmax) chez les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 18 ans était comparable à celle observée chez les adultes qui avaient reçu 40-50 mg d'afatinib (voir également la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» et le paragraphe «Efficacité clinique»).
Poids corporel
L'exposition plasmatique (ASCτ,ss) a augmenté de 26% pour un patient de 42 kg de poids corporel (2,5e percentile) et elle a diminué de 22% pour un patient de 95 kg de poids corporel (97,5e percentile) par rapport à un patient pesant 62 kg de poids corporel (poids corporel médian des patients de la population générale de patients).
Sexe
L'exposition plasmatique a été plus élevée de 15% chez les patients de sexe féminin (ASCτ,ss, corrigée pour le poids corporel) que chez les patients de sexe masculin.
Origine ethnique
Aucune différence statistiquement significative de la pharmacocinétique de l'afatinib n'a été observée entre les groupes ethniques asiatiques et caucasiens. En ce qui concerne la pharmacocinétique des patients/patientes amérindiens/amérindiennes natifs/natives de l'Alaska ou de patients noirs pour laquelle on ne dispose que de données limitées, aucune différence n'a également été observée (6, resp. 9 patients sur 927 ont été inclus dans l'analyse).
Insuffisance rénale
L'exposition à Giotrif a augmenté de façon modérée avec la diminution de la clairance de la créatinine (ClCr), c.-à-d. que pour un patient avec une ClCr de 60 ml/min ou 30 ml/min, l'exposition (ASCτ,ss) à l'afatinib a augmenté de respectivement 13% et 42% et, pour un patient avec une ClCr de 90 ml/min ou 120 ml/min, elle a diminué de respectivement 6% et 20% comparativement à un patient avec une ClCr de 79 ml/min (ClCr médiane des patients de la population générale de patients analysée).
Insuffisance hépatique
Aucune modification significative de l'exposition à l'afatinib n'a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée, identifiée sur la base d'anomalies des tests de la fonction hépatique.
Autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients
Les autres caractéristiques/facteurs intrinsèques des patients ayant eu un impact significatif sur l'exposition à l'afatinib ont été les suivants: indice de performance ECOG, taux de lactate déshydrogénase, taux de phosphatases alcalines et de protéines totales. L'amplitude de l'effet de ces covariables à l'échelle individuelle a été considérée comme cliniquement non pertinente.
Les antécédents tabagiques, la consommation d'alcool ou la présence de métastases hépatiques n'ont pas eu d'impact significatif sur la pharmacocinétique de l'afatinib.