Effets indésirables

L'évaluation de l'innocuité de Giotrif repose sur les données d'essais cliniques et l'expérience post-marketing.
Etudes contrôlées
Dans l'étude pivot LUX-Lung 3 (1200.32), un total de 229 patients naïfs d'ITK de l'EGFR ont été traités par une dose initiale de 40 mg de Giotrif une fois par jour. Au total, 111 patients ont reçu du cisplatine/pémétrexed. L'incidence générale des effets médicamenteux indésirables (EMI) chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour était semblable à celle rencontrée sous cisplatine/pémétrexed (100% vs 96%).
L'incidence des EMI de diarrhée (95% vs 15%) et d'éruption cutanée/acné (89% vs 6%) était plus élevée chez les patients sous Giotrif que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed. Des réductions de la dose en raison des EMI ont eu lieu chez 57% des patients traités par Giotrif. Dans l'ensemble, des réductions de la dose ont entraîné une fréquence plus faible d'événements indésirables fréquents (p. ex., indépendamment de la causalité, la fréquence de la diarrhée est passée de 96% à 52% après la première réduction de la dose).
Des abandons du traitement à cause d'EMI ont été observés moins souvent chez les patients sous 40 mg de Giotrif une fois par jour que chez les patients sous cisplatine/pémétrexed (8% vs 12%).
Chez les patients sous Giotrif, la fréquence des abandons du traitement à cause des EMI de diarrhée et d'éruption cutanée/acné était de 1,3% et 0%.
Les événements indésirables mortels chez les patients traités par Giotrif et qui n'étaient pas imputables à une progression de l'affection se sont traduits par un syndrome de détresse respiratoire aigu dans 2 cas ainsi qu'une septicémie, une pneumonie, de la dyspnée et la mort dans 1 cas.
Dans l'essai pivot LUX-Lung 8 (1200.125), 392 patients ayant un carcinome épidermoïde du poumon ont été traités par Giotrif et 395 patients ont été traités par de l'erlotinib. L'incidence générale d'EIM a été de 93% chez les patients sous Giotrif contre 81% chez les patients sous erlotinib. L'incidence d'EIM sous forme de diarrhée a été plus élevée chez les patients traités par Giotrif que chez les patients sous erlotinib (75% vs 41%), en revanche l'incidence d'éruption cutanée/acné a été la même dans les deux groupes (70% vs 70%). Chez 27% des patients traités par Giotrif, la dose a été réduite. Une interruption du traitement pour cause d'EIM est intervenue chez 11% des patients sous Giotrif et chez 5% des patients sous erlotinib.
Dans cette étude, l'innocuité d'une monothérapie par Giotrif chez des patients présentant un carcinome épidermoïde du poumon recevant une dose initiale de 40 mg a été évaluée. Les EIM les plus fréquents étaient associés au mécanisme d'action inhibiteur de l'EGFR de Giotrif et étaient conformes aux EIM des études LUX-Lung 3 et chez les patients présentant un adénocarcinome du poumon. La plupart des patients présentant des EIM (65%) ont subi des événements de grade 1 ou 2. L'EIM de diarrhée de grade CTCAE 3 / 4 est survenu chez 9,9% / 0,5% des patients. L'incidence d'éruptions cutanées de grade CTCAE 3 dues aux médicaments a été de 5,9%. 11% des patients ont interrompu le traitement pour cause d'EIM.
Des interruptions du traitement pour cause d'EIM de diarrhée et d'éruption cutanée/acné sont survenues, indépendamment du degré de sévérité, chez 3,8%, resp. 2,0% des patients.
Toutes les études portant sur le CBNPC avec Giotrif en monothérapie
L'innocuité de Giotrif en monothérapie avec des doses initiales de 40 mg ou 50 mg une fois par jour a été évaluée dans le cadre d'analyses poolées de patients positifs ou «enrichis» pour les mutations de l'EGFR dans des études portant sur le CBNPC. L'adénocarcinome du poumon était, dans cette population de patients, le type de tumeur histologique prédominant.
En général, les types d'EIM correspondaient au mécanisme d'action de l'afatinib inhibant l'EGFR.
Le profil des EIM résultant de l'analyse poolée de patients sous 40 mg ou 50 mg de Giotrif une fois par jour correspondait à celui de l'étude LUX-Lung 3.
Les EIM de degré 1 ou 2 CTCAE sont survenus chez 58,8%, resp. 53,1% des patients sous Giotrif 40 mg, resp. 50 mg. La plupart des EIM présentaient un degré 1 ou 2 CTCAE et étaient contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».
Les EIM de degré 3 ou 4 CTCAE sont survenus chez 38%, resp. 41% des patients sous Giotrif 40 mg, resp. 50 mg. Les EIM de degré 3 CTCAE étaient également contrôlables comme décrit dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions», ce qui se reflétait dans le faible taux d'abandon du traitement à cause d'EIM aux deux doses (7%, resp. 11,7%).
En ce qui concerne les effets indésirables de médicaments «diarrhée» et «éruption cutanée/acné» souvent observés chez les populations présentant un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) et une mutation de l'EGFR ou une survenue plus fréquente de mutations de l'EGFR qui ont reçu une monothérapie par Giotrif dans le cadre d'essais relatifs au CBNPC, une analyse poolée a été réalisée chez des patients qui n'avaient encore jamais été traités par un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR (ITK EGFR) précédemment et ont reçu une dose initiale de 40 mg/jour (N=497), ainsi qu'auprès de patients qui avaient été prétraités par un ITK EGFR et ont reçu une dose initiale de 50 mg/jour (N=1638). Dans le groupe de traitement naïf d'ITK EGFR, la fréquence de l'éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 14,3%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 9,9%, le taux d'interruptions du traitement pour cause d'éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,2% et le taux d'interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 0,6%. Dans le groupe prétraité par ITK EGFR, la fréquence de l'éruption cutanée/acné correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 11,8%, la fréquence de la diarrhée correspondait au grade 3 selon CTCAE et se situait à 17,6%, le taux d'interruptions du traitement pour cause d'éruption cutanée/acné (tous grades) était de 1,9% et le taux d'interruptions du traitement pour cause de diarrhée (tous grades) était de 4,5%.
Une éruption cutanée/acné de degré 4 est survenue chez un patient (0,2%) recevant une dose de 40 mg.
Les effets secondaires observés dans toutes les études portant sur le CBNPC avec Giotrif en monothérapie et les expériences recueillies après la mise sur le marché sont classés par classe de système d'organes MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Très fréquents: Paronychie1 (34,8%; degré 3: 4,7%; degré 4: 0%).
Fréquents: Cystite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Diminution de l'appétit (18,7%; degré 3: 2,5%; degré 4: 0%).
Fréquents: Déshydratation, hypokaliémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: Dysgueusie.
Affections oculaires
Fréquents: Conjonctivite, sécheresse oculaire.
Occasionnels: Kératite.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: Épistaxis (11,9%; degré 3: 0,1%; degré 4: 0%).
Fréquents: Rhinorrhée.
Occasionnels: Affection pulmonaire interstitielle.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Diarrhée (85,9%; degré 3: 15,8%; degré 4: 0,1%), stomatite2 (51,1%; degré 3: 5,0%; degré 4: 0%), nausées (25,3%), vomissements (22,7%).
Fréquents: Chéilite, dyspepsie.
Occasionnels: Pancréatite, perforations gastro-intestinales.
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: Éruption cutanée3 (66,8%; degré 3: 11,2%; degré 4: 0,1%).
Dermatite acnéiforme4 (14,1%; degré 3: 1,5%; degré 4: 0%).
Prurit5 (14,8%; degré 3: 0,5%; degré 4: 0%).
Peau sèche6 (14,8%; degré 3: 0,1%; degré 4: 0%).
Fréquents: Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, trouble unguéal.
Rares: Syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique.*
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: Spasmes musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Trouble de la fonction rénale/insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: Pyrexie.
Investigations
Fréquents: Perte de poids.
1 Comprend paronychie, infection de l'ongle, infection du lit unguéal.
2 Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation de la muqueuse,
ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale, érosion de la muqueuse,
ulcération de la muqueuse.
3 Comprend un groupe de termes préférentiels liés aux éruptions cutanées.
4 Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme.
5 Comprend prurit, prurit généralisé.
6 Comprend sécheresse cutanée, gerçure cutanée.
* Dérivé de l'expérience après mise sur le marché.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.