Propriétés/Effets

Code ATC
J05AJ03
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH. Des tests biochimiques de transfert de brin avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 et de 12,6 nM.
In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du centre actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
Pharmacodynamique
Dans une étude randomisée de détermination de la dose optimale, une efficacité antivirale rapide et dose-dépendante du dolutégravir en monothérapie (ING111521) a été constatée chez les patients infectés par le VIH-1. Entre le début de l'étude et le jour 11 de cette étude, les doses de dolutégravir de 2 mg, de 10 mg et de 50 mg administrées une fois par jour ont été associées à des réductions de l'ARN du VIH-1 en mesure de 1,5, de 2,0 et de 2,5 log10 respectivement. Cette réponse antivirale s'est maintenue 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe ayant reçu la dose de 50 mg.
Activité antivirale sur des cellules en culture
Sur des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) infectées par les souches de VIH-1 BaL ou NL432, les valeurs de CI50 déterminées pour le dolutégravir étaient de 0,51 nM et de 0,53 nM respectivement. Sur des cellules MT-4 infectées par la souche de VIH-1 IIIB et incubées 4 à 5 jours avec du dolutégravir, les valeurs de CI50 étaient de 0,7 à 2,1 nM.
Dans un test pour évaluer la susceptibilité de l'intégrase virale, pour lequel on a utilisé les régions codant pour l'intégrase de 13 isolats cliniquement différents du clade B, la puissance de l'effet antiviral du dolutégravir contre les souches de laboratoire était comparable, avec une CI50 moyenne de 0,52 nM. Dans un test sur des cellules PBMC avec un nombre total de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O), la CI50 (moyenne géométrique) était de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM). La CI50 moyenne pour 3 isolats cliniques de VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM).
Efficacité antivirale en association avec d'autres agents antiviraux
Des études in vitro sur microplaque ont été faites pour les associations avec les agents actifs suivants: stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé une activité antagoniste contre le dolutégravir. Les agents actifs antiviraux sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.
Effet du sérum humain et des protéines sériques
Dans des études in vitro, on a constaté sur des cellules PBMC une augmentation d'un facteur de 75 de la CI50 du dolutégravir en présence de sérum humain pur à 100% (méthode par extrapolation). La CI90 ajustée pour les protéines sériques (CI90-AP) a été estimée à 64 ng/ml. La concentration minimale de dolutégravir après administration d'une dose unique de 50 mg chez des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur d'intégrase était de 1,20 μg/ml, soit 19 fois supérieur à la CI90-AP estimée.
Résistance
Résistance in vitro
Isolement à partir de VIH-1 de type sauvage: on n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB en milieu de culture pendant 112 jours. La variation maximale de la susceptibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions en positions conservées S153Y et S153F.
Dans le cas d'un passage de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.
Activité anti-VIH contre des souches résistantes:
Souches résistantes aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase: le dolutégravir a fait preuve d'une activité antivirale équivalente contre 2 souches de VIH-1 résistantes aux INNTI, 3 souches résistantes aux INTI et 2 clones de VIH-1 mutants résistants aux IP (dont un portant 3 mutations et l'autre 6).
Souches de VIH-1 résistantes aux inhibiteurs d'intégrase: 60 souches de VIH-1 mutées résistantes aux inhibiteurs d'intégrase (dont 28 avec une seule substitution et 32 avec 2 ou plusieurs substitutions) ont été créées par mutagenèse ciblée de la souche NL-432 de type sauvage. Le dolutégravir a présenté une efficacité anti-VIH (susceptibilité) avec FC <5 contre 27 des 28 souches mutantes du virus résistantes aux inhibiteurs d'intégrase et présentant 1 seule substitution (dont T66A/I/K, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R et N155H), tandis que le raltégravir et l'elvitégravir ont présenté une efficacité avec FC <5 contre 17 sur 28 et contre 11 sur 21 souches mutantes testées. De plus, une valeur FC <5 a été obtenue avec le dolutégravir pour 23 des 32 souches mutantes résistantes aux inhibiteurs d'intégrase et présentant au moins 2 substitutions, tandis qu'une valeur FC <5 a été obtenue pour 4 sur 32 souches avec le raltégravir et pour 2 sur 25 souches avec l'elvitégravir.
Souches de VIH-2 résistantes aux inhibiteurs d'intégrase: des souches de VIH-2 mutées ont été créées par mutagenèse ciblée à partir de virus obtenus après un échec virologique du traitement au raltégravir chez des patients infectés par le VIH-2. Les résultats de FC obtenus pour le VIH-2 ont été globalement similaires à ceux observés pour le VIH-1 à la suite de voies de mutation similaires. La valeur FC obtenue avec le dolutégravir était <5 pour 4 souches de VIH-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G et E92Q/T97A/N155H/S163D), de 8,5 pour E92Q/N155H et de 17 pour G140S/Q148R. Le dolutégravir, le raltégravir et l'elvitégravir ont présenté contre les souches de VIH-2 à mutation S163D une efficacité comparable à celle contre le type sauvage. Pour les autres souches mutantes de VIH-2, la valeur FC se situait entre 6,4 et 420 avec le raltégravir et entre 22 et 640 avec l'elvitégravir.
Isolats cliniques obtenus chez des patients lors d'un échec virologique du traitement par le raltégravir: à l'aide du test PhenoSense de Monogram Biosciences, la sensibilité au dolutégravir a été déterminée (valeur FC médiane de 1,5) sur des échantillons de 30 isolats cliniques présentant une résistance génotypique et phénotypique au raltégravir (valeur FC médiane >81). La valeur FC médiane avec le dolutégravir était de 3,75 pour les isolats portant des mutations G140S + Q148H, de 13,3 pour les mutations G140S + Q148R, de 1,05 pour les mutations T97A + Y143R et de 1,37 pour la mutation N155H.
705 isolats résistants au raltégravir ont été obtenus chez des patients prétraités par le raltégravir et examinés quant à leur sensibilité au dolutégravir à l'aide du test PhenoSense (de Monogram Biosciences). La valeur FC obtenue avec le dolutégravir était ≤10 pour 93,9% des 705 isolats cliniques; une valeur FC >10 a été obtenue pour 16 (9%) des 184 isolats avec Q148 + 1 substitution liée à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase et pour 25 (27%) des 92 isolats cliniques avec Q148 + ≥2 substitutions liées à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase.
Résistance in vivo
Patients naïfs d'inhibiteurs d'intégrase:
Aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement de fond n'a été isolée sous dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO). Chez les patients non traités jusqu'ici, aucun cas de développement de résistance à la classe des inhibiteurs de l'intégrase ou à celle des INTI n'a été observé sous dolutégravir plus lamivudine jusqu'à la semaine 48 dans les études GEMINI (n=716). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs d'intégrase) (n = 354 dans le groupe assigné au dolutégravir), des substitutions concernant l'intégrase qui étaient dues au traitement ont été observées chez 4 sur 17 participants sous dolutégravir ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 patients, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93 (voir «Efficacité clinique»). Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, jugé imputable à un traitement précédent par un inhibiteur d'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase (voir «Efficacité clinique»).
Patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase:
L'étude VIKING-3 a examiné le dolutégravir (plus traitement de fond optimisé, TFO) chez des patients infectés par un VIH-1 présentant une résistance connue aux INI. Un échec virologique tel que défini dans le protocole de l'étude (PDVF) a été constaté à 24 semaines chez 36 patients (sur 183). Sur ces patients, 32 ont été inclus aux analyses des données appariées de résistance entre le début de l'étude et le PDVF, et 17 de ces 32 patients (53%) présentaient des mutations dues au traitement. Les mutations observées dues au traitement ou mixtes étaient: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et E157E/Q (n = 1). Chez 14 des 17 participants dont le virus présentait une mutation due au traitement, une mutation Q148 du virus avait été identifiée au début de l'étude ou dans le cadre de l'anamnèse. Cinq autres patients ont subi un échec virologique tel que défini dans le protocole dans la période entre les semaines 24 et 48. Deux de ces 5 patients présentaient des mutations dues au traitement. Les mutations observées – dues au traitement ou mixtes – étaient des mutations L74I (n = 1) et N115H (n = 2).
Effets sur l'électrocardiogramme
Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu de manière aléatoire des doses uniques orales de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant environ au triple de l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
Effets sur la fonction rénale
L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours Tivicay 50 mg comprimés pelliculés 1 fois par jour (n = 12), Tivicay 50 mg 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours des premières semaines sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu un impact significatif sur le DFG ou sur le FPRE. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
Efficacité clinique
Patients naïfs de traitement antirétroviral
L'efficacité de Tivicay chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les analyses de données de 96 semaines de deux études internationales randomisées, menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467). Ces données sont confirmées par les données de 96 semaines de l'étude FLAMINGO (ING114915) réalisée en ouvert avec contrôle versus traitement actif et par les données additionnelles recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines.
L'efficacité du dolutégravir en association avec la lamivudine chez l'adulte est étayée par les données à 48 semaines du critère principal d'évaluation des études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées, multicentriques et en double aveugle.
Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.
Dans l'étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé à 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE (algorithme snapshot)

* Ajustement en fonction des facteurs initiaux de stratification.
† Englobe les participants ayant changé leur traitement de fond (nouvelle classe), étant passés à un traitement de fond non autorisé par le protocole, ayant arrêté le traitement prématurément pour cause d'inefficacité avant la semaine 48 (uniquement SPRING-2), ayant quitté l'étude avant la semaine 48 à cause d'une absence d'efficacité ou d'une efficacité insuffisante ou chez lesquels un taux ≥50 copies pendant la période d'observation a été constaté à 48 semaines.
‡ Englobe les participants ayant quitté l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès à un quelconque moment à partir du jour 1 de la période d'observation de 48 semaines si c'était la raison d'une absence de données virologiques sous traitement dans la période d'observation.
§ Raisons: retrait du consentement, perte de vue au cours du suivi, déménagement, non-respect du protocole.
Remarques: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudine 300 mg sous la forme de l'association à dose fixe (fixed-dose combination, FDC) Kivexa-Epzicom.
EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir 300 mg, emtricitabine 200 mg sous la forme de la FDC Atripla.
N = nombre de patients du groupe de traitement en question.
Dans l'étude SPRING-2, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à 96 semaines a été non-inférieure sous Tivicay (81%) versus raltégravir (76%). La variation médiane du nombre de cellules CD4 versus valeur initiale était de +230 cellules/mm3 sous Tivicay comme sous raltégravir à 48 semaines et de +276 cellules/mm3 sous Tivicay versus +264 cellules/mm3 sous raltégravir à 96 semaines.
Dans l'étude SINGLE, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à 48 semaines était de 88% sous Tivicay + ABC/3TC dans l'analyse primaire, et donc supérieure à celle atteinte sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La suppression virologique s'est maintenue: à 96 semaines, elle était supérieure sous Tivicay + ABC/3TC (80%) versus EFV/TDF/FTC (72%), avec une différence de 8,0 (2,3; 13,8) entre les traitements, p = 0,006. L'augmentation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4 à 48 semaines versus valeur initiale dans l'étude SINGLE était de 267 cellules/mm3 sous Tivicay + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC. La différence ajustée et l'intervalle de confiance correspondant à 95% étaient de 58,9 (33,4 à 84,4), p <0,001 (modèle à mesures répétées, ajusté pour les facteurs de stratification comme la valeur d'ARN du VIH-1 et le nombre de cellules CD4 au début de l'étude). Il s'agissait d'une analyse conforme au protocole, ajustée pour la multiplicité. Le temps médian jusqu'à la suppression virale, évalué la semaine 48 dans l'étude SINGLE, était de 28 jours sous Tivicay + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). Il s'agissait là aussi d'une analyse conforme au protocole, ajustée pour la multiplicité. À 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras Tivicay + ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%) et une différence entre les traitements de 8,3% (2,0; 14,6).
Aussi bien dans l'étude SPRING-2 que dans l'étude SINGLE, la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge).
Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et SINGLE, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux traitements de fond n'a été identifiée dans les groupes traités par Tivicay. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe RAL étaient en échec avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet présentait un VIH résistant au raltégravir. Dans l'étude SINGLE, six sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.
Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude ouverte avec contrôle versus comparateur actif, 484 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir une fois par jour une dose d'au moins 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r), chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non-caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement. L'analyse à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était supérieure sous Tivicay versus DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée était de 7,1% (intervalle de confiance à 95%: 0,9; 13,2; p = 0,025). À 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe Tivicay (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Aucune résistance primaire ou mutation due au traitement n'a été observée contre les INI, IP ou INTI chez les patients sous Tivicay ou sous DRV/r.
Une réponse virologique durable a été observée dans l'étude SPRING-1 (ING112276), dans laquelle 88% des patients ayant reçu une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés (n = 51) 1 fois/jour avaient un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml, comparé à 72% des patients du groupe éfavirenz (n = 50) à 96 semaines. Chez les patients qui recevaient Tivicay, aucune mutation associée à une résistance aux INI ni aucune résistance au traitement de fond induite par le traitement n'a été détectée jusqu'à la semaine 96.
Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études de non-infériorité identiques de 148 semaines, randomisées, en double aveugle, multicentriques, avec des groupes parallèles, 1433 patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, non co-infectés par le virus de l'hépatite B ont été randomisés et ont reçu une bithérapie associant dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés et lamivudine 300 mg une fois par jour ou une trithérapie combinant dolutégravir 50 mg comprimés pelliculés une fois par jour avec l'association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus si leur taux d'ARN du VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/ml et ≤500'000 copies/ml. À l'inclusion dans l'analyse combinée, l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 32% étaient non caucasiens, 6% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 9% étaient au stade 3 de la classification CDC. Environ 1/3 des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B. Ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1<50 copies/ml) dans le groupe dolutégravir plus lamivudine était non inférieure à celle dans le groupe dolutégravir plus TDF/FTC. Les résultats de l'analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d'évaluation (différence de proportions de patients présentant un ARN du VIH-1 plasmatique <50 copies/ml à la semaine 48 entre dolutégravir plus lamivudine vs dolutégravir plus TDF/FTC FDC sur la base de l'algorithme de snapshot) a été atteint. La différence ajustée entre les traitements était de -2,6% (IC à 95%: -6,7; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7% (IC à 95%: -4,3; 2,9) pour GEMINI-2 avec un seuil de non-infériorité prédéfini de 10%.
Tableau 5: Réponse virologique (<50 copies/ml, algorithme de snapshot) dans GEMINI 1 + 2, données combinées

Patients prétraités par un antirétroviral, naïfs d'inhibiteurs d'intégrase
Dans l'étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont reçu soit Tivicay 50 mg comprimés pelliculés 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 50% étaient non-caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
Le tableau 6 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) de l'étude SAILING.
Tableau 6: Résultats virologiques du traitement randomisé de l'étude SAILING dans l'analyse intermédiaire à 48 semaines (algorithme snapshot)

‡ Ajustement en fonction des facteurs de stratification prédéterminés.
§ Quatre participants d'un centre d'étude ont été exclus de l'analyse de l'efficacité (intégrité des données)
* Le score de sensibilité phénotypique (SSP) et le score de sensibilité génotypique (SSG) étaient définis comme le nombre total d'ARV du traitement de fond envers lesquels l'isolat viral du patient était sensible au début de l'étude d'après les tests de résistance phénotypique/génotypique. Le traitement de fond était toutefois limité à ≤2 ARV, dont au moins un agent pleinement efficace, n = 11 SSP 0, n = 2 SSP 3.
† Les autres sous-types ont englobé: complexe (n = 43), F1 (n = 32), A1 (n = 18), BF (n = 14), tous les autres (n <10).
Remarques: TF = traitement de fond, DTG = dolutégravir, RAL = raltégravir; DRV = darunavir, N = nombre de patients dans le groupe de traitement en question.
Des résultats de 48 semaines de l'étude SAILING ont révélé une suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH par ml) statistiquement supérieure sous Tivicay versus raltégravir (71% versus 64%; p = 0,030). Les différences entre les traitements concernant la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) étaient comparables entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique et sous-type de VIH).
L'augmentation médiane du nombre de cellules CD4 à 24 et à 48 semaines versus valeur initiale était de 113 et de 162 cellules/mm3 sous Tivicay, par rapport à 106 et 153 cellules/mm3 sous raltégravir.
Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec thérapeutique avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase apparue sous traitement (4/354, 1%) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5%) (p = 0,003).
Patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase
L'étude pilote VIKING – une étude de cohortes multicentrique internationale, de phase IIb, réalisée en ouvert avec un seul bras d'étude (ING112961) – a inclus deux cohortes séquentielles de patients présentant des résistances multiclasses, y compris VIH résistant aux inhibiteurs de l'intégrase, pour évaluer l'efficacité antivirale d'une dose de 50 mg des comprimés pelliculés une fois par jour (n = 27) vs une dose de 50 mg de Tivicay comprimés pelliculés deux fois par jour (n = 24) après 10 jours de monothérapie fonctionnelle. La réponse au traitement était supérieure lors d'une administration du médicament deux fois par jour (variation de -1,8 log10 de la valeur d'ARN du VIH versus valeur initiale) en comparaison avec l'administration une fois par jour (variation de -1,5 log10 versus valeur initiale, différence ajustée 0,3 log10; p = 0,017). Les taux de réponse supérieurs lors d'une administration deux fois par jour se sont maintenus au cours de l'utilisation poursuivie de Tivicay et de l'optimisation du traitement de fond sur 48 semaines de traitement (33% vs 71% <50 copies/ml, ITT-E, analyse du temps jusqu'à la perte de la réponse virologique [TLOVR]).
Toutes les doses étudiées ont présenté un profil de sécurité similaire. L'étude VIKING-3 a ensuite examiné les effets de Tivicay 50 mg comprimés pelliculés deux fois par jour lors d'une monothérapie fonctionnelle de 7 jours suivie d'un traitement de fond optimisé avec poursuite du traitement par Tivicay, 2 fois par jour. Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par le virus VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou antérieure de résistance du VIH au raltégravir et/ou à l'elvitégravir, ont reçu Tivicay 50 mg 2 fois/jour en conservant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8e jour. 183 patients ont été inclus dans l'étude, dont 133 avec un VIH résistant aux inhibiteurs d'intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 48 ans, 23% étaient des femmes, 29% étaient non-caucasiens et 20% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l'inclusion était de 140 cellules/mm3, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 79% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 75% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 71% ≥2 mutations majeures aux IP; 62% étaient infectés par un virus non-R5. La population RV (en réponse virologique) excluait les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons de non-efficacité et les patients qui s'étaient considérablement écartés du protocole de l'étude (dosage incorrect du dolutégravir, prise de co-médications non autorisées). La population RV est un sous-groupe de la population ITT-E.
La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN du VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation) était de -1,4 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,3; -1,5 log10, p <0,001). Le tableau 7 montre la réponse par type de mutations de l'intégrase.
Tableau 7: Réponse virologique (taux plasmatique d'ARN du VIH-1) le jour 8, par type de mutations de l'intégrase au début de l'étude (jour 8, population en réponse virologique [RV])

# Mutations primaires associées à une résistance aux INI – N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q – ou seulement démonstration historique d'une résistance aux INI
* Y compris patients avec <50 copies d'ARN du VIH par ml le jour 8
^ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
Après la phase de monothérapie, les patients ont eu l'occasion d'optimiser leur traitement de fond.
Sur les 183 participants ayant complété 24 semaines d'étude ou ayant quitté l'étude avant la date limite de saisie des données, 126 (69%) présentaient moins de 50 copies d'ARN du VIH par ml à 24 semaines (ITT-E, algorithme snapshot). L'efficacité par types de mutations de l'intégrase et par score SSG (score de sensibilité globale) pour le traitement de fond a été déterminée chez la population RV afin d'exclure les patients ayant abandonné l'étude pour d'autres motifs que des raisons d'efficacité. La réponse globale à 24 semaines (algorithme snapshot) dans la population RV était de 120/161 (75%). Dans la population RV, les patients avec un virus Q148 et des mutations secondaires associées à la mutation Q148 ont atteint une moins bonne réponse à 24 semaines.
Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé (TFO) n'était pas associé à la réponse observée à 24 semaines.
Tableau 8: Réponse virologique à 24 semaines, par type de mutations de l'intégrase et SSG au traitement de fond optimisé (<50 copies d'ARN du VIH par ml, algorithme snapshot) à 24 semaines, population RV

1 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q ou seulement démonstration historique d'une résistance aux INI
2 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
SSG: score de sensibilité globale (résistance génotypique et résistance phénotypique combinées [Monogram Biosciences Net Assessment])
À 48 semaines, la proportion de patients ayant atteint une charge virale <50 copies d'ARN du VIH-1 par ml était de 116/183 (63%) (algorithme snapshot) et de 111/160 (69%) dans la population RV. Les patients avec un virus Q148 et des mutations secondaires associées à la mutation Q148 ont également atteint une réponse persistante sur 48 semaines. La proportion de patients ayant atteint <50 copies d'ARN du VIH par ml à 48 semaines était de 88/113 (78%) en l'absence d'une mutation Q148, de 19/31 (61%) avec Q148 + 1 mutation secondaire et de 4/16 (25%) avec Q148 + ≥2 mutations secondaires (population RV, ITT-E, algorithme snapshot). Le score de sensibilité globale (SSG) au traitement de fond n'indique pas de corrélation avec la réponse à 48 semaines.
La suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) versus valeur initiale était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge). Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de cellules CD4 par rapport à l'inclusion était de 61 cellules/mm3 à 24 semaines et de 110 cellules/mm3 à 48 semaines.
Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), une étude multicentrique effectuée en double aveugle avec contrôle versus placebo, 30 adultes infectés par le VIH-1 qui avaient déjà reçu un traitement ARV, se trouvaient en échec virologique sous un traitement comprenant un inhibiteur d'intégrase et présentaient une résistance primaire génotypique aux INI lors du screening ont été randomisés pour recevoir pendant 7 jours soit Tivicay 50 mg comprimés pelliculés deux fois par jour, soit un placebo en plus de leur traitement en cours inefficace, après quoi les patients ont tous reçu à partir du jour 8 un traitement en ouvert composé de Tivicay et du TFO.
À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 49 ans, 20% étaient des femmes, 58% étaient non-caucasiens et 23% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4 à l'inclusion était de 160 cellules/mm3, la durée médiane du traitement antirétroviral précédent était de 13 ans et 63% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux: 80% avaient ≥2 mutations majeures aux INTI, 73% ≥1 mutation majeure aux INNTI et 67% ≥2 mutations majeures aux IP; 83% étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53%) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l'inclusion.
Le principal critère d'évaluation au jour 8 a montré que Tivicay était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d'ARN plasmatique du VIH-1 égale à -1,2 log10 copies/ml (IC à 95%: -1,5; -0,8 log10 copies/ml, p <0,001) par rapport à l'inclusion. Les réponses observées le jour 8 dans cette étude contrôlée versus placebo étaient en accord avec les résultats de l'étude VIKING-3, de même que les résultats dans les différents sous-groupes porteurs de mutations initiales causant une résistance liée à l'intégrase. À la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40%) avaient un taux d'ARN du VIH-1<50 copies/ml (ITT-E, algorithme snapshot).
Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets ayant un taux d'ARN du VIH <50 copies/ml à la semaine 48, était de 123/186 (66%). La proportion de sujets ayant un taux d'ARN du VIH <50 copies/ml était de 96/126 (76%) en cas d'absence de mutation Q148, 22/41 (54%) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26%) en cas de mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.
Efficacité en pédiatrie
Dans une étude de recherche de dose de phase I/II en cours, multicentrique, à un bras, réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), l'objectif thérapeutique principal était l'évaluation des paramètres pharmacocinétiques, de la sécurité d'emploi et de la tolérance, et l'objectif thérapeutique secondaire était l'efficacité de Tivicay en association avec d'autres traitements chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1, naïfs ou non de traitement, âgés de ≥4 semaines à <18 ans, qui avaient été en grande partie préalablement traités. 49% des patients recevaient un «backbone» de 2 INTI, 36% un schéma à base d'IP et les autres patients différentes autres associations comprenant jusqu'á 5 médicaments antirétroviraux.
Les résultats d'efficacité (Tableau 9) englobent les participants ayant reçu des comprimés pelliculés ou des comprimés dispersibles conformément aux recommandations posologiques (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Tableau 9: Objectif secondaire de l'étude: efficacités virologique et immunologique du traitement pendant 24 et 48 semaines chez les patients pédiatriques

Q1, Q3= premier quartile, troisième quartile
a Les résultats <200 copies/ml des tests sur l'ARN du VIH-1 utilisant une limite inférieure de détection de 200 copies/ml ont été censurés à >50 copies/ml dans cette analyse
b L'algorithme snapshot a été utilisé dans les analyses
c Résultats virologiques jusqu'à la semaine 24 (n = 58) et la semaine 48 (n = 42) dans des sous-groupes de participants ayant reçu la dose recommandée (déterminée en fonction du poids et de l'âge).
d Tous les participants pesaient ≥35 kg
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du dolutégravir plus lamivudine en bithérapie chez les patients pédiatriques.