InteractionsEffet de Tivicay sur d'autres médicaments
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou une faible inhibition (CI50 >50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'influence sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), ainsi que les transporteurs MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et MATE2-K (CI50 = 24,8 µM). Conformément à l'exposition in vivo, le dolutégravir présente un faible potentiel d'inhibition in vivo du transport de substrats de MATE2-K. Le dolutégravir peut causer in vivo une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] ou metformine) (voir le tableau 2).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux des anions organiques OAT1 (CI50: 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Compte tenu de l'absence d'effet sur la pharmacocinétique du ténofovir et du para-aminohippurate, substrats de l'OAT, une inhibition in vivo de l'OAT1 est peu probable. L'inhibition de l'OAT3 n'a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l'excrétion dépend de l'OAT3.
Effet d'autres médicaments sur Tivicay
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes ou transporteurs peuvent théoriquement entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
L'administration concomitante de Tivicay et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le tableau 2).
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1 humains. Les médicaments qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir.
L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de Tivicay à la dose recommandée deux fois par jour. L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation concomitante de Tivicay et d'étravirine n'exige aucun ajustement de la dose de Tivicay lors d'une co-administration de lopinavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou d'atazanavir/ritonavir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a baissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir (voir le tableau 2). Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exigent toutefois probablement aucun ajustement posologique. Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune ou presque aucune influence sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par Tivicay n'exige donc aucun ajustement de la dose de Tivicay.
Le tableau 2 présente une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur les études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables graves/de pertes d'efficacité.
Tableau 2: Interactions avec d'autres médicaments
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Classe de médicaments co-administrée
Agent actif
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Influence sur la concentration de dolutégravir ou de l'agent actif co-administré*
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Commentaire
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Médicaments antiviraux contre le VIH-1
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INNTI:
Étravirine (ETR) sans inhibiteurs de protéase boostés
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 71%
Cmax ↓ 52%
Cτ ↓ 88%
ETR ↔
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L'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés a fait diminuer la concentration plasmatique de dolutégravir. Lors d'une co-administration d'étravirine sans inhibiteurs de protéase boostés, la dose recommandée de Tivicay doit être administrée 2× par jour. Chez les patients dont le VIH-1 est résistant aux inhibiteurs d'intégrase, Tivicay ne doit pas être utilisé avec l'étravirine sans ajout d'atazanavir/ritonavir, de darunavir/ritonavir ou de lopinavir/ritonavir. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b.
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IP:
Lopinavir/ritonavir + étravirine
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Dolutégravir ↔
ASC ↑ 11%
Cmax ↑ 7%
Cτ ↑ 28%
LPV ↔
RTV ↔
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L'influence exercée par le lopinavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir était faible et n'a probablement été associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
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IP:
Darunavir/ritonavir + étravirine
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 25%
Cmax ↓ 12%
Cτ ↓ 36%
DRV ↔
RTV ↔
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L'influence exercée par le darunavir/ritonavir et l'étravirine sur la concentration plasmatique de dolutégravir était faible et n'a probablement été associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
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INNTI:
Éfavirenz (EFV)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 57%
Cmax ↓ 39%
Cτ ↓ 75%
EFV ↔
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L'éfavirenz diminuait la concentration plasmatique de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec l'éfavirenz. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
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INNTI:
Névirapine
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Dolutégravir ↓
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Lors d'une co-administration de névirapine, on doit s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir en raison de l'induction enzymatique. Cette interaction n'a toutefois pas été étudiée. L'influence de la névirapine sur l'exposition au dolutégravir devrait être similaire ou inférieure à celle de l'éfavirenz. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la névirapine. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b.
En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
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IP:
Atazanavir
(ATV)
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Dolutégravir ↑
ASC ↑ 91%
Cmax ↑ 50%
Cτ ↑ 180%
ATV ↔
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L'atazanavir a conduit à des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
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IP:
Atazanavir/ritonavir
(ATV/RTV)
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Dolutégravir ↑
ASC ↑ 62%
Cmax ↑ 34%
Cτ ↑ 121%
ATV ↔
RTV ↔
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L'atazanavir/ritonavir a conduit à des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
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IP:
Tipranavir/ritonavir
(TPV/RTV)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 59%
Cmax ↓ 47%
Cτ ↓ 76%
TPV ↔
RTV ↔
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Le tipranavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec tipranavir/ritonavir. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. Cette association doit être évitée en cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase.
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IP:
Fosamprénavir/ritonavir
(FPV/RTV)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 35%
Cmax ↓ 24%
Cτ ↓ 49%
FPV ↔
RTV ↔
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Le fosamprénavir/ritonavir fait baisser les concentrations de dolutégravir, mais cet effet n'a pas causé de réduction de l'efficacité dans les études de phase III (données limitées). En cas de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs d'intégrase, d'autres associations doivent être envisagées.
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IP:
Nelfinavir
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Dolutégravir ↔
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Cette interaction n'a pas été étudiée. Bien que le nelfinavir inhibe le CYP3A4, les données disponibles sur d'autres inhibiteurs ne font pas supposer une augmentation de la concentration. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
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IP:
Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV)
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Dolutégravir ↔
ASC ↓ 4%
Cmax ↔
Cτ ↓ 6%
LPV ↔
RTV ↔
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Le lopinavir/ritonavir n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
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IP:
Darunavir/ritonavir
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 22%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 38%
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L'influence exercée par le darunavir/ritonavir sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
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INTI:
Ténofovir
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Dolutégravir ↔
ASC ↔
Cmax ↓ 3%
Cτ ↓ 8%
Ténofovir ↔
ASC ↑ 12%
Cmax ↑ 9%
Cτ ↑ 19%
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Le ténofovir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de dolutégravir. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
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Autres médicaments
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Dofétilide
Pilsicaïnide
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Dofétilide ↑
Pilsicaïnide ↑
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L'utilisation de dofétilide en association avec le dolutégravir pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de dofétilide ou de pilsicaïnide à cause de l'inhibition du transporteur OCT2, mais aucune étude n'a examiné cette co-administration. L'administration de dofétilide ou de pilsicaïnide en association avec Tivicay est contre-indiquée en raison de la toxicité potentiellement fatale liée à la concentration élevée de dofétilide ou de pilsicaïnide.
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Fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine)
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Fampridine ↑
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La co-administration de dolutégravir est susceptible de déclencher des convulsions causées par l'augmentation de la concentration plasmatique de fampridine en raison de l'inhibition du transporteur OCT2; cette co-administration n'a pas été étudiée. L'administration concomitante de Tivicay et de la fampridine est contre-indiquée.
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Carbamazépine
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 49%
Cmax ↓ 33%
Cτ ↓ 73%
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La carbamazépine a réduit la concentration plasmatique de dolutégravir. Lors d'une co-administration de carbamazépine, la dose recommandée de Tivicay doit être administrée 2× par jour. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b. Chez les patients infectés par un VIH-1 résistant à la classe des inhibiteurs d'intégrase, on utilisera si possible une alternative à la carbamazépine.
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Oxcarbazépine
Phénytoïne
Phénobarbital
Millepertuis (Hypericum perforatum)
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Dolutégravir ↓
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Lors d'une utilisation concomitante de dolutégravir et de ces inducteurs métaboliques, il faut s'attendre à une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir à cause de l'induction enzymatique, bien qu'il n'existe aucune étude à ce sujet. Il est conseillé d'éviter l'utilisation en association avec ces inducteurs métaboliques.
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Antiacides à base de cations polyvalents (p.ex. Mg, Al)
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 74%
Cmax ↓ 72%
C24 ↓ 74%
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L'administration simultanée de dolutégravir et d'antiacides contenant des cations polyvalents a entraîné une réduction de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après les antiacides contenant des cations polyvalents.
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Suppléments en calcium
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 39%
Cmax ↓ 37%
C24 ↓ 39%
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Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après les produits contenant du calcium.
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Suppléments en fer
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 57%
C24 ↓ 56%
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Il est recommandé d'administrer Tivicay 2 heures avant ou 6 heures après les produits contenant du fer.
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Metformine
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Metformine ↑
En co-administration avec des comprimés pelliculés de 50 mg de dolutégravir 1× par jour:
Metformine
ASC ↑ 79%
Cmax ↑ 66%
En co-administration avec des comprimés pelliculés de 50 mg de dolutégravir 2× par jour:
Metformine
ASC ↑ 145%
Cmax ↑ 111%
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L'utilisation de metformine en association avec le dolutégravir a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine. Un ajustement de la dose de metformine afin de maintenir le contrôle de la glycémie sera envisagé au début et à la fin d'une co-administration de Tivicay.
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Rifampicine
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Dolutégravir ↓
ASC ↓ 54%
Cmax ↓ 43%
Cτ ↓ 72%
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La rifampicine a baissé les concentrations plasmatiques de dolutégravir. La dose recommandée de Tivicay doit être administrée deux fois par jour en cas d'administration concomitante avec la rifampicine. Pour les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques, voir les tableaux 1a et 1b.
Cette association doit être évitée en cas de résistance du VIH-1 à la classe des inhibiteurs d'intégrase.
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Contraceptifs oraux
(Éthinylestradiol [EE] et norelgestromine [NGMN])
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Effets de dolutégravir:
EE ↔
ASC ↑ 3%
Cmax ↓ 1%
Cτ ↑ 2%
Effets de dolutégravir:
NGMN ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↓ 11%
Cτ ↓ 7%
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Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol ou de norelgestromine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les contraceptifs oraux lors d'une utilisation au cours du traitement par Tivicay.
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Méthadone
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Effets de dolutégravir:
Méthadone ↔
ASC ↓ 2%
Cmax ↔ 0%
Cτ ↓ 1%
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Le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur les concentrations plasmatiques de méthadone. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour la méthadone lors d'une utilisation au cours du traitement par Tivicay.
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Daclatasvir
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Dolutégravir ↔
ASC ↑ 33%
Cmax ↑ 29%
Cτ ↑ 45%
Daclatasvir ↔
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L'influence exercée par le daclatasvir sur la concentration plasmatique de dolutégravir est faible et n'est probablement associée à aucune conséquence cliniquement significative ou à des conséquences cliniquement significatives de faible importance. Un ajustement posologique n'est pas nécessaire.
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Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax = concentration plasmatique maximale observée, Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration
* Estimation de l'influence sur la concentration de l'agent actif co-administré (sur la base d'une comparaison historique).
Les études sur les interactions n'ont été faites qu'auprès d'adultes.
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