Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec doses orales réitérées chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et chez des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe.
Dans une étude de toxicité de 14 jours chez des singes, on a observé des nécroses de cellules individuelles, des hypertrophies hépatocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les mâles traités avec 1000 mg/kg/jour (l'exposition systémique d'après l'ASC était environ 5× plus élevée que l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 50 mg 2 fois par jour). Autres anomalies observées: augmentations des taux d'ASAT, de bilirubine, de γGTP et de triglycérides, réduction du taux de cholestérol total. Des augmentations transitoires du taux d'ALAT ont été observées à une dose ≥300 mg/kg/jour. Après administration répétée de faibles doses ne dépassant pas 50/30 mg/kg/jour (exposition systémique correspondant d'après l'ASC à l'exposition attendue chez l'homme), les constats au niveau du foie se sont limités à des taux accrus d'ASAT et de bilirubine et à des modifications concernant les triglycérides, le cholestérol et les protéines plasmatiques. Les effets sur le foie observés chez le rat au cours des périodes d'études allant jusqu'à 26 semaines n'ont pas été jugés toxicologiquement significatifs.
Mutagénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs.
Carcinogénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
Toxicité sur la reproduction
Il n'existe pas de données relatives aux effets de Tivicay sur la fertilité masculine ou féminine. Le dolutégravir n'a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (24 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose BID).
L'administration orale du dolutégravir à des rates gravides, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (27 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose BID), du 6e au 17e jour de gestation, n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité.
L'administration orale du dolutégravir à des lapines gravides, jusqu'à une dose de 1000 mg/kg/jour (0,4 fois l'exposition clinique humaine pour une dose BID, d'après l'ASC), du 6e au 18e jour de gestation n'a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).
Analyses de toxicité chez des animaux juvéniles
Dans une étude de toxicité sur des rats juvéniles, le dolutégravir à la dose de 75 mg/kg/jour a été mortel pour 2 animaux pendant la période d'allaitement. La prise de poids moyenne chez les animaux de ce groupe était réduite pendant la période d'allaitement et est restée réduite après le sevrage chez les femelles pour toute la durée de l'étude. L'exposition systémique au dolutégravir à cette dose était environ 17 à 20 fois plus élevée (d'après l'ASC) que l'exposition recommandée en pédiatrie. Aucun nouvel organe cible n'a été identifié chez les animaux juvéniles en comparaison avec les animaux adultes. La sensibilité accrue au dolutégravir chez les très jeunes animaux peut s'expliquer par les différences du métabolisme/de l'élimination.