Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Lors d’études cliniques interventionnelles, plus de 1400 patients ont été traités avec la dose recommandée de 0,125 mg de JETREA.
Tous les effets indésirables étaient oculaires. Dans 3 études cliniques comportant une période de suivi allant de 6 mois (TG-MV-006 et TG-MV-007) à 24 mois (TG-MV-014), les effets indésirables les plus fréquemment signalés étaient les corps flottants vitréens (17,4%), la douleur oculaire (11,9%), la photopsie (10,7%), la chromatopsie (11%), un rétinogramme anormal (11%) et un test de vision des couleurs anormal (30%), ainsi que l'hémorragie conjonctivale (16,0%) résultant de la procédure d'injection. La plupart des effets indésirables se sont produits la première semaine après l'injection. La majorité de ces effets étaient non graves, d'intensité légère à modérée et se sont résolus dans les deux à trois semaines. Les informations concernant la résolution d’événements spécifiques tels que la chromatopsie et les modifications de l’ERG sont fournis dans le paragraphe correspondant dans la rubrique «Description de certains effets indésirables».
L'incidence des effets indésirables graves survenus dans les études cliniques était de 2,2% pour les patients traités avec JETREA et 2,4% pour les patients témoins.
Il est possible de voir apparaître des symptômes visuels bilatéraux ou controlatéraux.
Tableau des effets indésirables
Le tableau suivant récapitule les effets indésirables qui ont été rapportés durant les études cliniques et/ou après la mise sur le marché. Les effets indésirables avec une possibilité réelle de lien de causalité avec la procédure d'injection ou JETREA sont listés ci-dessous selon la terminologie MedDRA par classe de systèmes d'organes et par fréquence, selon les règles suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1,000), «rares» (<1/1000, ≥1/10000), «très rares» (<1/10000) ou «non connu» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Parmi chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre d'importance décroissante.
Affections oculaires:
Très fréquents: Corps flottants vitréens, douleur oculaire, hémorragie conjonctivale, chromatopsie*, rétinogramme anormal, test de vision des couleurs anormal (utilisation du test de vision des couleurs 28 Hue de Roth; voir également le chapitre «Mises en garde et précautions»).
Fréquents: Acuité visuelle réduite*, altération de la vision dont une vision plus obscure que la normale (vision obscurcie), atteinte du champ visuel dont scotome, vision trouble, hémorragie rétinienne, hémorragie vitréenne, trou maculaire*, dégénérescence maculaire, dégénérescence rétinienne, œdème maculaire dont œdème maculaire cystoïde, œdème rétinien dont liquide sous-rétinien, épithéliopathie pigmentaire rétinienne, métamorphopsie, œdème conjonctival, œdème de la paupière, inflammation du vitré, cellules dans la chambre antérieure, inflammation de l'iris, photopsie, hyperhémie conjonctivale, hyperhémie oculaire, décollement vitréen, irritation de l'œil, œil sec, sensation de corps étranger dans l'œil, prurit oculaire, gêne oculaire, photophobie, augmentation de la sécrétion lacrymale, pression intraoculaire plus élevée, reflet maculaire anormal, tomographie par cohérence optique anormale (TCO)*.
Occasionnels: Cécité transitoire, subluxation du cristallin*, déchirure rétinienne* (apparition avant une vitrectomie), décollement de la rétine* (apparition avant une vitrectomie), cécité nocturne, réflexe pupillaire altéré, diplopie, hyphéma, myosis, anisocorie, abrasion de la cornée, inflammation de la chambre antérieure, inflammation oculaire, irritation conjonctivale.
*voir rubrique «Description de certains effets indésirables»
Description de certains effets indésirables
Baisse de l’acuité visuelle
Dans les études pivot contrôlées de phase III contre placebo (TG-MV-006 et TG-MV-007), chez 7,7% des patients sous JETREA et 1,6% des patients recevant un placebo, une baisse aigüe de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) ≥2 lignes (≥10 lettres ETDRS) a été observée au cours de la première semaine suivant l'injection, sans autre explication à ce changement. La baisse de l’acuité visuelle s’était résolue à la fin des études pour la plupart des personnes traitées par JETREA (80,6%), mais certains patients n’avaient pas récupéré malgré une vitrectomie. Le délai moyen de résolution était de 22 jours. Dans l’étude TG-MV-014, une baisse aiguë de l’acuité visuelle de ≥ 2 lignes lors de l’évaluation de la MAVC est survenue chez 2,8% des patients traités par JETREA et 1,4% des patients du groupe de contrôle avec injection simulée au cours de la première semaine suivant l’injection. Sur les 4 patients sous JETREA présentant une baisse aiguë de l’acuité visuelle, 3 ont récupéré après la vitrectomie. Voir rubrique «Mises en garde et précautions» pour les recommandations de surveillance.
Chromatopsie (dont dyschromatopsie et test de vision des couleurs anormal)
Des altérations de la vision des couleurs (dont une vision jaunâtre et un test de vision des couleurs 28 Hue de Roth anormal) ont été signalées comme un effet indésirable très fréquent chez des patients ayant reçu une injection de JETREA. La majorité des événements étaient non graves, d'intensité légère et se sont généralement résolus spontanément. Le délai médian de résolution était de trois mois.
Rétinogramme anormal
Des modifications des enregistrements électrorétinographiques (ERG) (diminution de l'amplitude des ondes a et b) ont été signalées comme effet indésirable très fréquent chez des patients ayant reçu une injection de JETREA; dans la majorité des cas, des troubles visuels et une chromatopsie ont également été rapportés. Dans l’étude TG-MV-014, un sous-groupe de 40 patients ayant reçu JETREA ont systématiquement fait l’objet d’examens ERG. Les modifications de l’ERG qui s’étaient développées chez 16 des 40 patients se sont résolues chez la plupart d’entre eux (chez 13 patients sur 16). Le délai médian de résolution était de six mois. Les modifications de l'ERG n'étaient pas prédictives de résultats négatifs en termes d'acuité visuelle.
Déchirures et décollement de la rétine
Dans les études pivot contrôlées de phase III contre placebo (TG-MV-006 et TG-MV-007), des déchirures et décollements de la rétine ont été signalés chez 1,9% des patients ayant reçu une injection de JETREA contre 4,3% ayant reçu une injection de placebo. Dans les deux groupes, la plupart de ces événements se sont produits pendant ou après la vitrectomie. L'incidence des décollements rétiniens s'étant produits avant la vitrectomie était de 0,4% dans le groupe de JETREA et 0% dans le groupe placebo, tandis que l'incidence des déchirures rétiniennes (sans décollement) qui se sont produites avant la vitrectomie était de 0,2% dans le groupe de JETREA et de 0,5% dans le groupe placebo.
Dans l’étude TG-MV-014, une déchirure rétinienne a été signalée chez 1,4% des patients ayant reçu une injection de JETREA et chez 6,8% des patients ayant reçu une injection simulée. L’incidence d’un décollement rétinien était de 1,4% dans les deux bras de l’étude. Dans le groupe d’injection simulée, aucun événement ne s’est produit avant la vitrectomie. Dans le groupe JETREA, 1 patient (0,7%) a présenté une déchirure rétinienne et un décollement de la rétine entre le jour 0 et le jour 7 suivant l’injection.
Trou maculaire
Dans les études pivot de phase III contrôlées contre placebo (TG-MV-006 et TG-MV-007), un trou maculaire (incluant progression et apparition) est apparu chez 6,7% des patients ayant reçu une injection de JETREA contre 9,6% des patients sous placebo au mois 6.
Dans l’étude TG-MV-014, un trou maculaire (incluant progression et apparition) est apparu chez 15,8% des patients ayant reçu une injection de JETREA contre 13,5% des patients ayant reçu une injection simulée au mois 24.
Des taux plus élevés de progression précoce de trou maculaire de pleine épaisseur (jusqu’au jour 7 après l’injection) au niveau de l’EPR (épithélium pigmentaire de la rétine) ont été observés chez les patients traités par JETREA comparé aux patients ayant reçu une injection simulée ou un placebo. Cependant, les taux de progression après le mois 6 étaient plus élevés chez les patients ayant reçu une injection simulée ou un placebo que chez les patients traités par JETREA. Toute persistance ou progression de trou maculaire doit être traitée conformément aux pratiques habituelles.
Subluxation du cristallin/phacodonésis
Un cas de subluxation du cristallin/phacodonésis s'est produit dans des études cliniques chez des adultes et semble être probablement lié au traitement de JETREA. Dans une étude clinique pédiatrique évaluant JETREA comme adjuvant à la vitrectomie, un cas de subluxation est survenu chez un nourrisson prématuré qui avait reçu une injection intravitréenne unique de JETREA à 0,175 mg. Une subluxation du cristallin a été observée chez trois espèces animales à des concentrations d'ocriplasmine supérieures à la concentration clinique prévue dans l'AMM (voir rubrique «Données précliniques»).
Selon l'activité protéolytique de l'ocriplasmine, les résultats précliniques et cliniques, le potentiel de subluxation du cristallin ou de phacodonésis ne peut être exclu. Si cet événement se produit, il doit être traité conformément aux pratiques médicales standard.
Tomographie par cohérence optique anormale
Dans l’étude TG-MV-014, une couche Segment Interne/Segment Externe (Inner Segment/Outer Segment band, IS/OS), également appelée « zone ellipsoïde », incomplète dans la zone centrale était très fréquente au début de l’étude (chez 65,8% dans le groupe JETREA et 62,2% dans le groupe avec injection simulée). Toutefois, après le traitement, une proportion plus élevée de patients du groupe JETREA est passée d’une couche IS/OS intacte au début de l’étude à une couche IS/OS incomplète dans la zone centrale par la suite, comparée au groupe avec injection simulée (7,7% et 2,8%, respectivement, au jour 28). Au-delà de la zone centrale, des aspects anormaux de la couche IS/OS attribués à JETREA ont été décrits chez près de 10% des patients. Chez 45 patients sur 46, ceux-ci s’étaient normalisés au mois 6, ce pourcentage correspondant aux résultats des valeurs de départ.
Des ruptures de la zone ellipsoïde à l’intérieur et à l’extérieur de la zone centrale ont été rapportées dans des études non interventionnelles et après la mise sur le marché. Dans la majorité des cas, le problème s’est résolu en 6 mois. Du liquide sous-rétinien ainsi que des signes et symptômes d’altération de la fonction photoréceptrice, dont une baisse de l’acuité visuelle (sévère dans certains cas), ont été signalés en association avec ces événements.
Voir rubrique «Mises en garde et précautions» pour les recommandations relatives au suivi.
Une surveillance de routine est recommandée dans toutes les situations citées ci-dessus.