Pharmacocinétique

Absorption
Après une administration orale de 100 mg à 1'600 mg de doses uniques à des sujets sains, les taux plasmatiques maximaux de l'éfavirenz, à savoir de 1,6 à 9,1 µM, ont été atteints en l'espace de 5 heures. Une augmentation dépendante de la dose de la Cmax et des valeurs de l'AUC a été constatée dans l'intervalle des doses allant jusqu'à 1'600 mg; l'augmentation n'était pas proportionnelle à la dose mais inférieure, probablement parce que le taux d'absorption diminue à mesure que les doses administrées augmentent. Même après des administrations répétées, le temps jusqu'à l'apparition des taux plasmatiques maximaux (3-5 heures) est resté constant; les concentrations plasmatiques correspondant à l'état stationnaire ont été obtenues après 6 à 7 jours.
Chez les patients présentant une infection au VIH, à l'état stationnaire, les variations des valeurs moyennes de la Cmax, de la Cmin et de l'AUC étaient linéaires en fonction de la dose journalière lors de l'administration journalière de 200 mg, 400 mg et 600 mg. Chez les patients traités avec l'éfavirenz (600 mg 1 fois par jour), l'état stationnaire était de 12,9 μM pour la Cmax , 5,6 µM pour la Cmin et 184 µM•h pour l'AUC.
Chez les sujets non infectés, la Cmax et l'AUC d'une dose de 240 mg de la solution se montaient à respectivement 78% et 97% des valeurs mesurées après l'absorption d'une capsule à 200 mg.
Influence de la prise de nourriture: La biodisponibilité d'une dose unique de 600 mg d'éfavirenz chez des sujets non infectés était supérieure de 24% lors de la prise au cours d'un repas riche en graisses et supérieure de 22% lors de la prise au cours d'un repas de composition normale, par rapport à la biodisponibilité mesurée lors de la prise à jeun. Il est recommandé de prendre Efavirenz-Mepha à jeun.
Distribution
L'éfavirenz se lie très fortement (à hauteur d'environ 99,5-99,75%) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Chez des patients présentant une infection au VIH-1, traités pendant au moins 1 mois une fois par jour avec 200 à 600 mg d'éfavirenz (N = 9), la concentration dans le liquide céphalo-rachidien était de 0,26 à 1,19% (moyenne 0,69%) de la concentration plasmatique correspondante. Ce pourcentage est environ trois fois supérieur à celui de la fraction non liée (libre) d'éfavirenz dans le plasma.
Métabolisme
Des études chez l'homme et des études in vitro avec des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz est essentiellement métabolisé par le système du cytochrome P450. Les métabolites hydroxylés formés sont ensuite glucuronés. Ces métabolites sont pratiquement inactifs vis-à-vis du VIH-1. Les études in vitro indiquent que les isoenzymes CYP3A4 et CYP2B6 sont les principales enzymes impliquées dans le métabolisme de l'éfavirenz. Les isoenzymes du P450 2C9, 2C19 et 3A4 sont inhibées par l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz n'a montré aucun effet inhibiteur vis-à-vis du CYP2E1 et a inhibé le CYP2D6 et le CYP1A2 uniquement à partir de concentrations supérieures aux valeurs cliniques obtenues.
Chez les patients présentant le variant génétique homozygote G516T de l'isoenzyme CYP2B6, les taux plasmatiques d'éfavirenz peuvent être augmentés. Les implications cliniques de ce phénomène ne sont pas connues, mais on ne peut pas exclure une augmentation de l'incidence et de la sévérité des effets indésirables.
Il a été établi que l'éfavirenz induit des enzymes P450 (principalement le CYP3A4) et active ainsi son propre métabolisme. Chez des sujets sains, un traitement de 10 jours par des administrations journalières multiples de 200 à 400 mg a été suivi d'une accumulation étonnamment faible (inférieure de 22 à 42% aux valeurs prévues) avec une demi-vie terminale plus courte (40-55 heures au lieu de 52-76 heures après la prise d'une dose unique). L'éfavirenz est transformé en 8 OH-éfavirenz inactif et en son glucuronide.
Élimination
L'éfavirenz possède une demi-vie terminale relativement longue; celle-ci se monte à 52-76 heures pour les doses uniques et à 40-55 heures pour les doses multiples. L'éfavirenz est principalement éliminé par voie biliaire et subit une circulation entérohépatique. Près de 14-34% d'une dose d'éfavirenz marquée radioactivement ont été retrouvés dans les urines, l'éfavirenz sous forme inchangée ne représentant que moins de 1%.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents Pharmacocinétique avec des données basées sur un modèle chez les enfants:
Les paramètres pharmacocinétiques des capsules d'éfavirenz à l'état d'équilibre chez les patients pédiatriques ont été calculés au moyen d'un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 2.
Tableau 2
Pharmacocinétique à l'état d'équilibre calculée à partir d'un modèle pour l'éfavirenz chez les patients pédiatriques infectés par le VIH

Données cliniques chez l'enfant
Chez 17 patients pédiatriques ayant reçu, en fonction de leur taille, une dose équivalente à celle de 600 mg chez les adultes, la Cmax à l'état stationnaire était de 11,8 µM, la Cmin à l'état stationnaire de 5,2 µM et l'AUC de 188 µM•h.
L'âge moyen de la population de patients était de 4,95 ans et le poids corporel moyen s'élevait à 18,03 kg
Influence du sexe, de la race et de l'âge
La pharmacocinétique de l'éfavirenz est apparemment semblable chez les patients étudiés de toute race et des deux sexes. Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée chez les patients âgés.
Troubles de la fonction hépatique
Etant donné que l'éfavirenz subit un métabolisme extensif par le cytochrome P450 et que l'expérience clinique avec le traitement de patients souffrant de maladies hépatiques chroniques est encore limitée, l'administration d'Efavirenz-Mepha à de tels patients requiert une prudence particulière. Le seul patient étudié qui souffrait d'une lésion hépatique sévère (score Child-Pugh C) présentait une demi-vie deux fois plus longue et laissait supposer l'existence d'un potentiel d'accumulation bien plus élevé.
Troubles de la fonction rénale
On ne dispose d'aucune étude portant sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, étant donné que moins de 1% de la dose d'éfavirenz est éliminée sous forme inchangée dans les urines, les conséquences d'une insuffisance rénale sont probablement minimes.