Mises en garde et précautions

Efavirenz-Mepha ne doit pas être utilisé en monothérapie pour le traitement de l'infection à VIH, ni comme unique traitement supplémentaire à un schéma thérapeutique antirétroviral inefficace. Le traitement par Efavirenz-Mepha devrait toujours être instauré en association avec un ou plusieurs nouveaux principes actifs antirétroviraux n'ayant encore jamais servi au traitement du patient. Lors du choix du (des) nouveau(x) médicament(s) antirétroviral (antirétroviraux) pour le traitement combiné avec Efavirenz-Mepha, il faudrait toujours prendre en considération le risque potentiel d'une résistance croisée. Des souches virales résistantes émergent rapidement au cours d'une monothérapie avec Efavirenz-Mepha.
Lors de la prescription de spécialités en association avec Efavirenz-Mepha, il faut toujours tenir compte de l'information professionnelle correspondante.
L'association d'Efavirenz-Mepha et de saquinavir et/ou de ritonavir n'est pas recommandée (voir également sous «Interactions»).
Lorsqu'un médicament antirétroviral faisant partie d'un traitement combiné est interrompu en raison d'une intolérance présumée, il faut absolument envisager l'arrêt simultané de tous les médicaments antirétroviraux. La reprise de l'administration de tous les médicaments antirétroviraux se fera simultanément après la disparition des symptômes d'intolérance. Il est déconseillé de suivre une monothérapie intermittente suivie d'une reprise séquentielle du traitement antirétroviral, car cela favoriserait la sélection de virus résistants au traitement.
La prise simultanée d'Efavirenz-Mepha et d'autres médicaments contenant l'éfavirenz n'est pas recommandée sauf dans le cas d'une adaptation de la posologie (par exemple avec la rifampicine).
Grossesse
Des malformations ont été observées sur des foetus d'animaux traités à l'éfavirenz (voir sous «Grossesse/Allaitement»); par conséquent, les femmes prenant d'Efavirenz-Mepha doivent éviter une grossesse. Comme moyen de contraception, les patientes doivent recourir en permanence à une méthode «barrière» (préservatifs) en association avec une méthode de contraception supplémentaire, p.ex. des contraceptifs oraux ou d'autres types de contraceptifs hormonaux (voir sous «Interactions»).
Interactions médicamenteuses
Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être modifiées par des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4. De même, l'éfavirenz peut modifier les concentrations plasmatiques de médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 et le CYP2B6. À l'état stationnaire, l'effet principal de l'éfavirenz consiste en une induction du CYP3A4 et du CYP2B6. Cependant, l'éfavirenz a aussi manifesté in vitro un effet inhibiteur sur le CYP3A4: il y a donc théoriquement une possibilité que les taux de médicaments qui sont métabolisés par la voie du CYP3A4 soient temporairement augmentés. Pendant la première semaine de traitement avec Efavirenz-Mepha, les patients ne doivent pas prendre de médicaments qui sont un substrat du CYP3A4 et ont une marge thérapeutique étroite ainsi qu'un potentiel d'effets indésirables sévères et/ou pouvant engager le pronostic vital (p.ex. troubles du rythme cardiaque, sédation prolongée ou dépression respiratoire). Ces médicaments englobent p.ex. les dérivés de l'ergot de seigle (dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine), le midazolam, le triazolam, le bépridil, le cisapride et le pimozide. Après la première semaine, ces médicaments peuvent être utilisés avec prudence.
Allongement de l'intervalle QTc
Un allongement de l'intervalle QTc a été observé lors de l'utilisation d'éfavirenz (voir sous «Interactions»). Des alternatives doivent être envisagées si l'éfavirenz est administré avec un médicament à risque connu pour les torsades de pointes ou s'il est administré à des patients qui présentent un risque accru de torsades de pointes (bradycardie, allongement congénital de l'intervalle QTc, troubles du métabolisme électrolytique).
Eruption cutanée
En cas d'apparition d'une éruption cutanée, l'emploi d'antihistaminiques appropriés et/ou de corticostéroïdes peut améliorer la tolérance et accélérer la guérison des symptômes cutanés. Chez les patients présentant une éruption cutanée sévère, accompagnée de vésicules ou de squames, d'effets sur une muqueuse ou de fièvre, le traitement avec Efavirenz-Mepha devrait être interrompu (voir sous «Effets indésirables»). Les patients chez lesquels le traitement par d'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) a été arrêté en raison d'une éruption courent éventuellement un risque accru de développer une éruption cutanée durant le traitement avec l'éfavirenz. L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée engageant le pronostic vital (p.ex. syndrome de Stevens-Johnson).
Symptômes psychiatriques
Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités à l'éfavirenz. Les patients avec des antécédents de troubles psychiatriques semblent être exposés à un risque plus élevé de présenter ces effets indésirables psychiatriques sévères. En particulier, les cas de dépressions sévères étaient plus fréquents chez les patients présentant des antécédents de dépression. Il existe également des rapports soumis après la mise sur le marché faisant état de dépressions sévères, de décès par suicide, d'hallucinations, de comportement psychotique et de catatonie. Il faut expliquer aux patients qu'ils doivent immédiatement prendre contact avec leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes, afin de déterminer si ces symptômes peuvent éventuellement être attribués à l'éfavirenz et de décider ensuite si les risques liés à la poursuite du traitement l'emportent sur les bénéfices escomptés (voir sous «Effets indésirables»).
Symptômes liés au système nerveux
Des symptômes comprenant entre autres des sensations vertigineuses, de l'insomnie, une somnolence, une altération de la concentration et des rêves anormaux sont des effets indésirables rapportés fréquemment au cours d'études cliniques chez des patients ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour (voir sous «Effets indésirables»). Les symptômes associés au système nerveux apparaissent habituellement en l'espace des 1 à 2 premiers jours du traitement et s'atténuent ensuite généralement après les 2 à 4 premières semaines. Les patients devraient être informés que ces symptômes s'atténuent généralement lors de la poursuite du traitement et qu'ils ne permettent pas d'augurer de l'apparition ultérieure de symptômes psychiatriques qui sont moins fréquents.
Une neurotoxicité d'apparition tardive, comprenant ataxie et encéphalopathie (trouble de la conscience, confusion, psychomotrice retardée, psychose, délire) peut aussi survenir ultérieurement (des mois ou des années après l'instauration du traitement par l'éfavirenz).
Certains événements de neurotoxicité d'apparition tardive ont été rapportés chez des patients présentant un polymorphisme génétique du CYP2B6. Des taux élevés d'éfavirenz peuvent survenir même si l'éfavirenz a été dosé selon les instructions standards.
Chez les patients présentant des signes et symptômes d'effets indésirables neurologiques graves, il convient de déterminer sans délai si ces événements pourraient être en rapport avec l'utilisation de l'éfavirenz et s'il est nécessaire d'arrêter le traitement par Efavirenz-Mepha.
Convulsions
Dans de rares cas, des convulsions ont été observées chez des patients adultes et pédiatriques sous éfavirenz, généralement chez des patients avec des antécédents de crises. Des contrôles périodiques des valeurs plasmatiques pourraient être indiqués chez des patients prenant en même temps des anticonvulsivants, métabolisés principalement par le foie, comme la carbamazépine, la phénytoïne et le phénobarbital. Au cours d'une étude d'interaction, l'administration simultanée de carbamazépine et d'éfavirenz s'est traduite par une baisse des taux plasmatiques de la carbamazépine (voir sous «Interactions»). La prudence est de mise chez les patients avec des antécédents de crises convulsives.
Influence de la prise de nourriture
La prise d'Efavirenz-Mepha en même temps que des aliments peut augmenter la disponibilité de l'éfavirenz et par conséquent la fréquence des effets indésirables. C'est pourquoi il faut envisager de prendre Efavirenz-Mepha à jeun le soir, avant le coucher.
Syndrome de reconstitution immunitaire
Un syndrome de reconstitution immunitaire a été rapporté chez des patients soumis à un traitement antirétroviral combiné. Durant la phase initiale du traitement, un patient, dont le système immunitaire répond à une thérapie antirétrovirale combinée, peut développer une réaction inflammatoire lors d'infections indolentes ou opportunistes, qui nécessitent une investigation et un traitement supplémentaires.
En lien avec la reconstitution immunitaire, on a également rapporté la survenue de maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Graves). Le temps écoulé jusqu'à l'apparition de ces maladies est toutefois plus variable et elles peuvent aussi ne se manifester que plusieurs mois après le début du traitement.
Enzymes hépatiques
Chez les patients présentant des antécédents d'hépatite B ou C avérée ou supposée et chez ceux faisant usage de médicaments associés à une hépatotoxicité, il convient de surveiller les valeurs hépatiques.
Ostéonécrose
Bien que l'on suppose une étiologie multifactorielle de l'ostéonécrose (y compris traitement aux corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été décrits en particulier chez des patients atteints d'une infection par VIH avancée et/ou chez des patients sous traitement au long cours avec une association antirétrovirale. En cas de douleurs articulaires, de raideur articulaire ou de problèmes locomoteurs, les patients doivent consulter leur médecin.
L'utilisation concomitante avec le praziquantel n'est pas recommandée, car elle s'accompagne d'une diminution significative de la concentration plasmatique de praziquantel en raison de l'augmentation de la métabolisation hépatique par l'éfavirenz. Cela comporte un risque accru d'échec du traitement par praziquantel. Si l'association est nécessaire, une dose accrue de praziquantel doit être envisagée.
Populations particulières
Affections hépatiques:
Chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée ou sévère, l'éfavirenz n'est pas recommandé parce qu'on ne dispose pas de données suffisantes pour juger si un ajustement de la dose est nécessaire. Etant donné que l'éfavirenz est largement métabolisé par le cytochrome P450 et que l'expérience clinique chez les patients souffrant d'affection hépatique chronique est limitée, la prudence est de mise lors de l'emploi d'éfavirenz chez des patients atteints d'une atteinte hépatique légère à modérée. Les patients devraient être étroitement surveillés quant à l'apparition d'effets secondaires dépendants de la dose, en particulier toutefois de symptômes associés au SNC. Des tests de laboratoire réguliers doivent être réalisés pour évaluer l'affection hépatique (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
La sécurité et l'efficacité de l'éfavirenz chez des patients atteints d'affections hépatiques sévères n'ont pas fait l'objet d'études. L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique (score Child Pugh C, voir sous «Contre-indications»). Les patients atteints d'une affection hépatique préexistante – y compris hépatite B ou C chronique – qui reçoivent une thérapie antirétrovirale combinée sont exposés à un risque plus élevé d'effets hépatiques indésirables sévères et potentiellement mortels. Les patients atteints d'une affection hépatique préexistante, y compris d'hépatite chronique active, présentent sous traitement antirétroviral associé une fréquence plus élevée de troubles de la fonction hépatique et devraient être surveillés en conséquence. Lors d'une aggravation de la maladie hépatique ou d'une élévation durable du taux de transaminases, dépassant cinq fois la limite supérieure de la normale, le risque potentiel d'une toxicité hépatique significative devrait être pesé par rapport au bénéfice escompté d'une poursuite de la thérapie antirétrovirale (voir sous «Effets indésirables»). Chez ces patients, il faudrait envisager une interruption ou l'arrêt du traitement.
Lorsque des patients sont traités avec d'autres médicaments associés à une toxicité hépatique, il est aussi recommandé de surveiller les enzymes hépatiques. Dans le cas d'une thérapie antirétrovirale concomitante de l'hépatite B et C, il convient également de consulter l'information professionnelle de ces médicaments.
Un faible nombre de rapports post-commercialisation signalant une défaillance hépatique ont concerné des patients sans maladie hépatique préexistante ou sans autres facteurs de risque identifiables. Une surveillance des enzymes hépatiques devrait aussi être considérée également chez les patients ne présentant ni une dysfonction hépatique préexistante, ni d'autres facteurs de risque.
Insuffisance rénale:
La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Toutefois, une quantité inférieure à 1% de la dose d'éfavirenz est éliminée sous forme inchangée dans les urines, ce qui laisse supposer que l'effet d'un trouble de la fonction rénale sur l'élimination d'éfavirenz est faible (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). On ne dispose d'aucune expérience chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère. Une surveillance étroite est recommandée à des fins de sécurité dans ce groupe de patients.
Patients âgés:
En raison d'un nombre insuffisant de patients âgés dans les études cliniques, on ignore si ceux-ci répondent de manière différente de celle des patients plus jeunes.
Lipides
Il convient d'envisager une surveillance des taux lipidiques chez les patients sous Efavirenz-Mepha (voir sous «Effets indésirables»).
Lactose monohydraté
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».