Effets indésirables

La prise d'Efavirenz-Mepha avec des aliments peut entraîner une disponibilité accrue de l'éfavirenz et donc une incidence accrue d'effets indésirables (voir sous «Mises en garde et précautions»).
L'éfavirenz a été testé au cours d'études cliniques sur plus de 9000 patients. Dans un sous-groupe de 1008 patients inclus dans des études cliniques contrôlées ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour en association avec des inhibiteurs de la protéase et/ou des INTI, les effets secondaires de degré de gravité au moins moyen le plus souvent rapportés sous le traitement, apparus chez au moins 5% des patients, étaient: éruption cutanée (11,6%), sensation vertigineuse (8,5%), nausées (8,0%), céphalées (5,7%) et fatigue (5,5%). Dans les groupes de contrôle, des nausées ont été rapportées plus souvent. Les effets indésirables les plus intenses sous l'éfavirenz sont des éruptions cutanées, des symptômes touchant le système nerveux et des symptômes psychiatriques.
D'autres effets secondaires cliniquement significatifs associés au traitement et rapportés avec une fréquence plus faible au cours de toutes les études cliniques ont été: réactions allergiques, troubles de la coordination, ataxie, confusion mentale, stupeur, vertiges, vomissements, diarrhée, hépatite, baisse de la capacité de concentration, insomnie, états anxieux, rêves anormaux, somnolence, dépression, pensées anormales, agitation, amnésie, délire, instabilité émotionnelle, euphorie, hallucinations, psychoses et catatonie.
Dans les études cliniques avec l'éfavirenz administré selon la posologie recommandée dans un traitement d'association (n = 1008), des effets indésirables de sévérité modérée ou supérieure, jugés par le médecin-investigateur comme pouvant du moins éventuellement être en rapport avec le traitement de l'étude, ont été rapportés. La fréquence des effets indésirables présentés ci-dessous est définie sur la base des critères suivants: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000) y compris des cas isolés annoncés.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: hypersensibilité.
Affections psychiatriques
Fréquents: rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie
Occasionnels: instabilité affective, agression, catatonie, confusion, euphorie, hallucination, manie, paranoïa, tentative de suicide, idées suicidaires
Affections du système nerveux
Fréquents: troubles de l'attention, sensation vertigineuse, céphalées, somnolence.
Occasionnels: agitation, amnésie, ataxie, troubles de la coordination, convulsions, pensées anormales.
Affections oculaires
Occasionnels: vision trouble.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertige.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: douleurs abdominales, diarrhée, nausée, vomissements.
Occasionnels: pancréatite aiguë.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: hépatite aiguë.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (28%).
Fréquents: prurit.
Occasionnels: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: gynécomastie.
Troubles généraux
Fréquents: fatigue.
La sécurité, le profil pharmacocinétique et la réponse virologique et immunologique ont été examinés dans trois études cliniques ouvertes sur éfavirenz menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 naïfs et non naïfs aux antirétroviraux (voir sous «Pharmacocinétique»). Les effets indésirables dans ces trois études étaient comparables à ceux des études menées chez l'adulte, à l'exception des éruptions cutanées, dont la fréquence était plus élevée chez les enfants (32% pour tous les grades, indépendamment de la cause) et plus souvent de grade élevé (c'est-à-dire plus sévère). Deux (1,1%) patients pédiatriques ont eu une éruption cutanée de grade 3 (éruption confluente accompagnée de fièvre, éruption cutanée généralisée), et quatre (2,2%) patients pédiatriques une éruption cutanée de grade 4 (tous des érythèmes multiformes).
D'autres effets indésirables rapportés après la mise sur le marché sont des névroses, des troubles cérébelleux de la coordination et de l'équilibre, un prurit, des douleurs abdominales, des bouffées vasomotrices, une défaillance hépatique, une dermatite photo-allergique, une redistribution/accumulation de graisse corporelle au niveau de la nuque, de la région thoracique, abdominale et rétro-péritonéale, des acouphènes, un tremblement et une encéphalopathie.
Un petit nombre de rapports post-commercialisation signalaient une défaillance hépatique – incluant des cas de patients sans maladie hépatique préexistante et sans autres facteurs de risque identifiables – caractérisée par une évolution fulminante, dans certains cas avec progression jusqu'à la nécessité d'une transplantation ou jusqu'au décès du patient.
Le profil de sécurité à long terme de traitements d'association avec l'éfavirenz a été étudié dans une étude contrôlée (006), dans laquelle des patients ont reçu de l'éfavirenz, de la zidovudine et de la lamivudine (N=412, durée moyenne 180 semaines), de l'éfavirenz et de l'indinavir (N=415, durée moyenne 102 semaines), ou de l'indinavir, de la zidovudine et de la lamivudine (N=401, durée moyenne 76 semaines). Le traitement au long cours à l'éfavirenz n'a pas été associé à des problèmes de sécurité d'emploi dans ces études.
Descriptions de certains effets indésirables
Eruption cutanée:
Au cours des études cliniques, un total de 26% des patients ayant reçu 600 mg d'éfavirenz par jour ont développé une éruption cutanée, par rapport à 17% des patients dans les groupes de contrôle. L'éruption cutanée a été imputée au traitement pour 18% des patients sous l'éfavirenz. La fréquence des éruptions cutanées de grade 3 était de 0,8% pour les patients traités par l'éfavirenz et de 0,3% pour les groupes témoins. La fréquence des éruptions cutanées de grade 4 était de 0,1% pour l'éfavirenz et de 0 pour les groupes témoins. Les taux d'arrêt du traitement en raison d'éruptions cutanées étaient de 1,7% chez les patients sous éfavirenz et de 0,3% chez les patients des groupes témoins (voir sous «Mises en garde et précautions, Eruption cutanée»). L'incidence de l'érythème multiforme ou du syndrome de Stevens-Johnson parmi plus de 2'000 patients traités avec éfavirenz s'est élevée à 0,14%.
Les éruptions cutanées se manifestent habituellement sous la forme d'exanthèmes maculopapulaires légers à modérés, apparaissant au cours des deux premières semaines après le début du traitement avec Efavirenz-Mepha. Chez la plupart des patients, l'éruption cutanée disparaît en l'espace d'un mois, alors que le traitement avec Efavirenz-Mepha est poursuivi. Le traitement avec Efavirenz-Mepha peut être repris chez les patients ayant interrompu la médication en raison d'une éruption cutanée. Lors de la reprise du traitement avec Efavirenz-Mepha, on recommande de recourir des corticostéroïdes et/ou à des antihistaminiques appropriés (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Les expériences avec l'emploi d'Efavirenz-Mepha après l'interruption d'un traitement avec d'autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) sont limitées. A ce jour, dix-neuf patients ayant interrompu un traitement à la névirapine en raison d'une éruption cutanée ont été traités avec l'éfavirenz. Parmi ces patients, neuf ont développé une éruption cutanée faible à modérée après le début du traitement avec l'éfavirenz; deux patients ont interrompu le traitement. Des éruptions cutanées ont été constatées chez 59 enfants sur 182 (32%) traités par l'éfavirenz dans trois études cliniques d'une durée médiane de 123 semaines. Les éruptions cutanées ont été sévères chez 6 patients. La durée médiane jusqu'à l'apparition des éruptions cutanées a été de 27 jours (fourchette: 3 à 1504 jours) chez les patients pédiatriques. Un traitement préventif à l'aide d'un antihistaminique approprié peut être envisagé chez les enfants avant le début d'un traitement avec Efavirenz-Mepha.
Symptômes psychiatriques:
Des effets indésirables psychiatriques sévères ont été rapportés chez des patients traités à l'éfavirenz. Au cours d'études cliniques contrôlées incluant 1008 patients soumis à un schéma thérapeutique incluant l'éfavirenz durant 1,6 an en moyenne et 635 patients avec un schéma thérapeutique de contrôle et une durée moyenne de traitement de 1,3 an, les fréquences des événements psychiatriques sévères sous éfavirenz ou sous le schéma thérapeutique de contrôle ont été les suivantes: dépression sévère (1,6%; 0,6%), idées suicidaires (0,6%; 0,3%), tentatives de suicide non fatales (0,4%; 0%), comportement agressif (0,4%; 0,3%), réactions paranoïdes (0,4%; 0,3%) et réactions maniaques (0,1%; 0%). Les patients ayant des antécédents d'affections psychiatriques semblent courir un risque plus élevé de développer ces symptômes psychiatriques sévères, avec des fréquences qui vont de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour les dépressions sévères et les idées suicidaires. Il existe également des rapports soumis après la mise sur le marché de décès par suicide, d'hallucinations, de comportement psychotique et de catatonie.
Symptômes liés au système nerveux:
Les effets indésirables fréquemment rapportés chez les patients ayant reçu 600 mg d'éfavirenz en même temps que d'autres substances antirétrovirales au cours d'études cliniques ont compris entre autres des sensations vertigineuses, une insomnie, une somnolence, une diminution de la capacité de concentration et des rêves anormaux. Chez 19,4% des patients, par rapport à 9,0% des patients du groupe de contrôle, des symptômes du SNC d'intensité modérée à sévère se sont manifestés. Ces symptômes étaient sévères chez 2,0% des patients sous la dose de 600 mg d'éfavirenz une fois par jour et chez 1,3% des patients du groupe de contrôle. Au cours des études cliniques, 2,1% des patients traités avec 600 mg d'éfavirenz ont arrêté le traitement en raison de symptômes du SNC.
Au cours d'une étude clinique incluant 57 enfants, 3,5% des patients ont présenté des symptômes du SNC d'intensité modérée, principalement des vertiges. Aucun enfant n'a présenté de symptômes sévères ou n'a dû interrompre le traitement en raison de symptômes du SNC.
Les symptômes du SNC apparaissent généralement en l'espace d'un à deux jours de traitement, et régressent généralement en l'espace de 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude clinique, la prévalence mensuelle des symptômes du SNC d'intensité au moins moyenne durant les semaines 4 à 48 variait entre 5% et 9% chez les patients soumis au schéma thérapeutique incluant l'éfavirenz et entre 3% et 5% chez les patients ayant reçu le schéma de contrôle. Au cours d'une étude avec des sujets non infectés, la médiane jusqu'au moment de l'apparition d'un symptôme représentatif du SNC était d'une heure après la prise de la dose, et la durée médiane de la persistance du symptôme était de 3 heures. La prise avant le coucher semble améliorer la tolérance vis-à-vis de ces symptômes et peut être recommandée au cours des premières semaines de traitement, ainsi que chez les patients souffrant encore de ces symptômes (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Une réduction ou une fragmentation de la dose en plusieurs prises ne se sont pas avérées avantageuses.
Ostéonécrose:
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement connus, souffrant d'une maladie avancée due au VIH ou ayant suivi un traitement au long cours avec une association antirétrovirale. L'incidence de l'ostéonécrose est inconnue (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Investigations:
Enzymes hépatiques: Des élévations des valeurs d'ASAT et d'ALAT jusqu'à des valeurs plus de cinq fois supérieures à la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 3% des 1008 patients traités avec 600 mg d'éfavirenz. Des élévations similaires ont également été relevées chez les patients dans les groupes de contrôle. Parmi 156 patients séropositifs pour l'hépatite B et/ou C traités avec 600 mg d'éfavirenz, 7% ont présenté des valeurs d'ASAT et 8% des valeurs d'ALAT égales à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale. Chez 91 patients séropositifs pour l'hépatite B et/ou l'hépatite C, traités avec un schéma de contrôle, des hausses des valeurs de l'ASAT ont été trouvées chez 5% et des augmentations de l'ALAT chez 4%. Une élévation des valeurs de γ-GT jusqu'à des valeurs égales à plus de cinq fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez 4% de tous les patients traités avec 600 mg d'éfavirenz et chez 10% des patients séropositifs pour l'hépatite B ou l'hépatite C. Indépendamment de la sérologie de l'hépatite B ou de l'hépatite C, l'incidence des élévations de γ-GT a varié entre 1,5 et 2% chez les patients traités avec le schéma de contrôle. Des cas isolés d'augmentation de la γ-GT chez des patients sous éfavirenz sont probablement dus à une induction enzymatique non hépatotoxique (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Dans l'étude au long cours 006, 137 patients ayant reçu des traitements d'association avec l'éfavirenz (durée médiane: 68 semaines) et 84 patients ayant reçu un traitement de contrôle (durée médiane: 56 semaines) étaient séropositifs pour l'hépatite B (positifs pour l'antigène de surface) et/ou C (positifs pour les anticorps anti-hépatite C). Parmi ces patients souffrant d'une infection concomitante, des élévations d'ASAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été constatées chez 13% du groupe sous éfavirenz et chez 7% du groupe de contrôle, et des élévations d'ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale se sont développées chez 20% des patients sous éfavirenz et 7% des patients du groupe de contrôle. Parmi les patients souffrant d'une infection concomitante, 3% du groupe sous éfavirenz et 2% du groupe de contrôle ont arrêté l'étude en raison de problèmes hépatiques ou biliaires. Les motifs d'arrêt de l'étude ont englobé des modifications des enzymes hépatiques, mais aucun arrêt n'a été dû à une hépatite cholestatique, à une défaillance hépatique ou à une stéatose du foie.
Lipides: Chez certains sujets non infectés ayant reçu de l'éfavirenz, une élévation de 10 à 20% des valeurs du cholestérol total a été notée. Des augmentations de 20% environ des valeurs du cholestérol total et de 25% des taux de HDL ont également été observées chez des patients traités à l'éfavirenz + zidovudine + lamivudine, ainsi que des élévations d'environ 40% et de 35% respectivement chez des patients traités à l'éfavirenz + indinavir. Les effets de l'éfavirenz sur les taux de triglycérides et de LDL n'ont pas été bien caractérisés. Au cours d'une autre étude, des hausses de 21% du taux de cholestérol total, de 24% du taux de HDL, de 18% du taux de LDL à jeun et de 23% des triglycérides à jeun ont été observées par rapport aux valeurs initiales chez des patients traités durant 48 semaines à l'éfavirenz + ZDV + 3TC. La signification clinique de ces observations est inconnue.
Interaction avec le test de détection des cannabinoïdes: L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Avec certains tests de dépistage, des résultats faux-positifs au test des cannabinoïdes dans l'urine des sujets non infectés et infectés par le VIH ont été rapportés sous l'éfavirenz. Il est recommandé d'obtenir une confirmation de tests de dépistage positifs pour les cannabinoïdes à l'aide d'une méthode plus spécifique telle que la chromatographie gazeuse/spectrométrie de masse.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.