Composition

Principes actifs
ponatinib sous forme de chlorhydrate de ponatinib
Excipients
lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
pellicule: talc, macrogol 4000, poly (alcool vinylique), dioxyde de titane (E171).
Chaque comprimé de 15 mg, 30 mg et 45 mg contient respectivement 40 mg, 80 mg et 120 mg de lactose monohydraté et 0.176 mg, 0.352 mg et 0.528 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Iclusig est indiqué chez les patients adultes atteints de
·Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (Ph+) (en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique) qui expriment la mutation T315I ou leucémie aigue lymphoblastique Ph+ qui expriment la mutation T315I, ou
·leucémie myéloïde chronique Ph+ (en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique) ou leucémie aigue lymphoblastique Ph+ pour qui un traitement par d'autres inhibiteurs de c-abl tyrosine kinase n'est pas approprié.

Posologie/Mode d’emploi

Dose recommandée
LMC-PC
La dose initiale recommandée d'Iclusig est de un comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour, suivie d'une diminuation de la dose à 15 mg une fois par jour lorsque la réponse moléculaire BCR-ABL1IS ≤1 % est atteinte. La dose maximale journalière est 45 mg.
Le risque d'événements artériels occlusifs est dose-dépendant. Une réduction de dose à 15 mg doit être effectué chez les patients atteints de LMC en phase chronique (PC) qui ont obtenu une réponse moléculaire (BCR-ABL1IS ≤1 %) pour réduire le risque d'événements artériels occlusifs. En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée (voir rubrique Propriétés/Effets). Chez les patients présentant une perte de réponse, la dose d'Iclusig peut être de nouveau augmentée à la dose précédemment tolérée de 30 mg ou 45 mg par voie orale une fois par jour (voir rubrique Efficacité clinique).
Envisager l'arrêt d'Iclusig si une réponse hématologique complète n'est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).
LMC-PA, LMC-PB et LAL Ph+
La dose initiale recommandée d'Iclusig est de un comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour. La dose maximale journalière est 45 mg.
Envisager l'arrêt d'Iclusig si une réponse hématologique complète n'est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).
Avaler les comprimés entiers. Ne pas écraser ou faire dissoudre les comprimés. Prendre Iclusig au cours ou en dehors des repas.
Les patients devront être avertis de ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.
Instauration du traitement
Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté en matière de diagnostic et de traitement de patients atteints de leucémie. Si cela est indiqué sur le plan clinique, un support hématologique tel que la transfusion de plaquettes sanguines ainsi que des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés durant le traitement par Iclusig.
La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards.
Durée du traitement
Le traitement doit se poursuivre tant qu'aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions
Des modifications de la dose d'Iclusig doivent être envisagées pour la prise en charge de la toxicité thérapeutique. Pour une dose de 30 mg ou de 15 mg une fois par jour, il existe des comprimés pelliculés à 15 mg et 30 mg.
Ajustements ou modifications de la dose en cas de myélosuppression
Les modifications de la dose en présence de neutropénie (ANC* < 1,0 x 109/l) et de thrombocytopénie (plaquettes sanguines < 50 x 109/l) non associées à la leucémie sont résumées dans le Tableau 1.
Tableau 1 Modifications de la dose en cas de myélosuppression

Effets indésirables autres qu'hématologiques
Suspendre la prise du médicament en cas de survenue d'un effet indésirable autre qu'hématologique. Dès que l'effet indésirable s'est dissipé ou que sa sévérité est moindre, reprendre Iclusig à la même dose ou à une dose réduite, en fonction du grade initial de l'effet indésirable. Dans le cas des patients dont les effets indésirables se sont dissipés, on peut envisager d'augmenter à nouveau la dose jusqu'à 45 mg une fois par jour, si cela est approprié sur le plan clinique.
Occlusion artérielle et thromboembolie veineuse
Chez les patients suspectés de développer un événement artériel occlusif, interrompre immédiatement Iclusig. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
Envisager une modification de la dose ou une interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une thromboembolie veineuse grave (voir rubriques Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
Hypertension
L'hypertension peut contribuer au risque d'événements artériels occlusifs, y compris une sténose de l'artère rénale. Interrompre temporairement le traitement par Iclusig si l'hypertension n'est pas médicalement contrôlée.
En cas d'aggravation significative d'une hypertension labile ou résistante aux traitements, interrompre le traitement et envisager la recherche d'une sténose de l'artère rénale.
Une hypertension (y compris une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d'hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.
Insuffisance cardiaque congestive
Envisager l'interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque congestive grave (voir rubriques Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
Neuropathie
En cas de suspicion de neuropathie, envisager l'interruption d'Iclusig (voir rubriques Mises en garde et précautions et Effets indésirables).
Pancréatite
Les modifications recommandées en cas de survenue d'effets indésirables affectant le pancréas sont résumées dans le Tableau 2.
Tableau 2 Modifications de la dose en cas de pancréatite

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
L'élimination hépatique est la voie principale d'excrétion d'Iclusig. La dose initiale recommandée chez des patients présentant une insuffisance hépatique (classes de Child-Pugh A, B ou C) est de 30 mg une fois par jour. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Un arrêt définitif ou temporaire peut s'avérer nécessaire selon les indications figurant dans le Tableau 3.
Tableau 3 Ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicité hépatique

Patients présentant des troubles de la fonction rénale
L'excrétion rénale n'est pas une voie importante d'élimination du ponatinib. Iclusig n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine estimée est ≥50 ml/min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans avoir à en ajuster la dose. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, ou dont l'insuffisance rénale est terminale.
Patients âgés
Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d'être affectés par des effets indésirables.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité d'Iclusig chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'AVC, sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque potentiel.

Mises en garde et précautions

Occlusion artérielle
Des occlusions artérielles, y compris infarctus du myocarde fatal, AVC, sténose de grandes artères cérébrales, artériopathie périphérique sévère, sténose de l'artère rénale (associée à une aggravation d'une hypertension labile ou résistante aux traitements) et la nécessité de procédures urgentes de revascularisation sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Dans certains cas, les occlusions vasculaires périphériques dans les membres inférieurs ont conduit à des amputations.
Le délai médian de survenue des premiers évènements artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était respectivement de 351, 611 et 605 jours. Après ajustement à l'exposition au traitement, l'incidence des premiers évènements artériels occlusifs était plus élevée dans les deux premières années de suivi et a diminué avec la réduction de la dose quotidienne (suite à la recommandation de réduction de dose).
Ces événements se sont manifestés chez des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris des patients de 50 ans ou moins. Les facteurs de risque les plus fréquemment observés chez les patients présentant des évènements artériels occlusifs étaient une hypertension (71 %; 79/111), une hyperlipidémie (67 %; 74/111) et des antécédents de maladie cardiaque (51 %; 57/111). L'occlusion artérielle est plus fréquente avec l'augmentation de l'âge et chez les patients présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.
Avant l'instauration du traitement par le ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.
Rechercher les signes d'occlusion artérielle et interrompre immédiatement le traitement par Iclusig en cas d'occlusion artérielle. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques Posologie/Mode d'emploi et Effets indésirables).
Thromboembolie veineuse
Des événements de thromboembolie veineuse sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Rechercher les signes de thromboembolie et envisager une modification de la dose ou une interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une thromboembolie veineuse grave (voir rubriques Posologie/ Mode d'emploi et Effets indésirables).
Microangiopathie thrombotique (MAT)
La microangiopathie thrombotique (MAT), y compris le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT), a été associée à l'utilisation d'inhibiteurs de tyrosine kinase du récepteur VEGF (voir la rubrique «Effets indésirables»). Le diagnostic de MAT doit être envisagé chez les patients présentant une anémie hémolytique, une thrombocytopénie, de la fatigue, des manifestations neurologiques fluctuantes, une fonction rénale réduite et de la fièvre. Le traitement par Iclusig doit être interrompu chez les patients qui développent une MAT et un traitement immédiat est nécessaire. Il a été observé que la MAT est réversible après l'arrêt du traitement.
Hypertension
L'hypertension peut contribuer au risque d'événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l'artère rénale. Pendant le traitement par Iclusig, surveiller et prendre en charge les élévations de pression artérielle et traiter l'hypertension jusqu'à normalisation. Interrompre temporairement le traitement par Iclusig si l'hypertension n'est pas médicalement contrôlée (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
En cas d'aggravation significative d'une hypertension labile ou résistante aux traitements, interrompre le traitement et envisager la recherche d'une sténose de l'artère rénale.
Anévrismes et dissections artérielles
L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEFG chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration d'Iclusig, ce risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.
Insuffisance cardiaque congestive
Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, y compris des décès, se sont produits chez les patients traités par Iclusig. Surveiller et traiter la fonction cardiaque selon le tableau clinique. Envisager l'interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque congestive grave (voir rubriques Posologie/Mode d'emploi et Effets indésirables).
Toxicités oculaires
Des toxicités oculaires vasculaires conduisant à la cécité ou à une vision trouble sont survenues chez les patients traités par Iclusig. Des cas de toxicités rétiniennes, y compris d'œdème maculaire, d'occlusion veineuse ou artérielle rétinienne et d'hémorragie rétinienne ont été signalés. Il convient d'effectuer des examens ophtalmologiques complets lors de la visite initiale et périodiquement pendant le traitement (voir rubrique Effets indésirables).
En cas de baisse de la vision ou de vision trouble, un examen ophtalmique doit être mené (y compris une fondoscopie) et le traitement par Iclusig doit être interrompu si une occlusion artérielle ou veineuse est suspectée.
Neuropathie
Des neuropathies périphériques et crâniennes se sont produites chez les patients traités par Iclusig. Il convient de pratiquer une surveillance des symptômes de neuropathie tels qu'une hypoesthésie, une hyperesthésie, une paresthésie, une gêne, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Si ces symptômes surviennent, envisager l'interruption d'Iclusig et évaluer les signes de neuropathie (voir rubriques Posologie/ Mode d'emploi et Effets indésirables).
Pancréatite
L'administration d'Iclusig est associée à la survenue de pancréatites. La fréquence d'une pancréatite est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l'augmentation du taux sérique de lipase s'accompagne de symptômes abdominaux, il convient d'interrompre l'administration d'Iclusig et d'évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (voir rubrique Posologie/ Mode d'emploi). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite.
Hépatotoxicité
Iclusig peut provoquer une augmentation du taux d'ALT, d'AST, de bilirubine et de phosphatase alcaline. Chez la majorité des patients présentant des signes d'hépatotoxicité, le premier évènement est survenu durant la première année de traitement. Des insuffisances hépatiques (ayant entrainé un décès dans certains cas) ont été observées. Il convient d'effectuer au début du traitement et de surveiller périodiquement les paramètres de l'exploration fonctionnelle hépatique et le taux de transaminase, si cela est indiqué sur le plan clinique. Une interruption transitoire ou définitive du traitement peut être nécessaire.
La forme d'hépatotoxicité la plus fréquente a été une augmentation des paramètres de l'exploration fonctionnelle hépatique et du taux de transaminase. Les augmentations des taux d'ALT, de phosphatase alcaline, d'AST et de bilirubine tous grades confondus se sont produites respectivement chez 41 % (185/449), 40 % (179/449), 35 % (155/449), 13 % (57/449) des patients.
Les augmentations de grade 3 ou 4 des taux d'ALT, de phosphatase alcaline, d'AST et de bilirubine se sont produites respectivement chez 6 % (26/449), 2 % (9/449), 4 % (16/449) et 1 % (4/449) des patients.
Une interruption définitive de traitement liée à une hépatotoxicité s'est produite chez 2 patients: une interruption due à des paramètres anormaux de l'exploration fonctionnelle hépatique et une interruption due à une augmentation du taux de gamma-glutamyltransferase.
Hémorragie et troubles hématologiques
Du fait du risque d'hémorragie et de réactions hématologiques liées à la maladie sous-jacente et à la myélosuppression induite par le ponatinib, il convient de procéder à une numération des cellules sanguines et/ou à la réalisation d'autres tests appropriés à intervalles réguliers. Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique formelle portant sur le ponatinib associé à des anticoagulants n'a été conduite. L'utilisation concomitante de ponatinib et d'anticoagulants (tels que le clopidogrel, le prasugrel, l'acide acétylsalicylique) doit être abordée avec prudence chez les patients susceptibles de présenter un risque d'événements hémorragiques.
Myélosuppression
Iclusig est associé à de sévères thrombocytopénie, neutropénie et anémie (grade 3 ou 4 selon les critères CTCAE du NCI). Chez la majorité des patients présentant une thrombopénie de grade 3 ou 4, celle-ci est survenue durant les 3 premiers mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d'effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste normalement à suspendre temporairement l'administration d'Iclusig ou bien à en réduire la dose (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).
Allongement de l'intervalle QT
Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été évalué chez 39 patients leucémiques: aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé (voir rubrique propriétés/effets). Toutefois, aucune étude approfondie n'a été réalisée en ce qui concerne l'intervalle QT; on ne peut donc pas exclure un effet d'importance clinique sur ce dernier.
Arythmies
Sur les 94 patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg dans l'étude OPTIC, des arythmies sont survenues chez 16 % des patients; 4,3 % ont présenté des arythmies de grade 3 ou 4. Les arythmies de grade 3 ou 4 comprenaient une fibrillation auriculaire, un arrêt cardio-respiratoire, des extrasystoles supraventriculaires et une syncope.
Surveiller les symptômes évocateurs d'une fréquence cardiaque lente (évanouissements, étourdissements) ou une fréquence cardiaque rapide (douleurs thoraciques, palpitations ou étourdissements) et prendre en charge les patients en conséquence. Suspendre le traitement par Iclusig, puis reprendre à la même dose ou à une dose réduite. Arrêter définitivement le traitement en cas de récidive ou de gravité.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR) aussi connu sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après commercialisation du produit. Le SEPR est un trouble neurologique présentant des signes et des symptômes tels que convulsion, céphalée, diminution de la vigilance, altération de l'état mental, perte de la vision et autres troubles visuels et neurologiques.
Si le diagnostic de SEPR est établi, interrompre le traitement par Iclusig et reprendre le traitement seulement après résolution de l'évènement et si le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque de SEPR.
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.
Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Iclusig. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Iclusig et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique Effets indésirables).
Lactose
Une dose quotidienne de 45 mg de ce médicament contient 120 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Fertilité
L'effet d'Iclusig sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu. Des données expérimentales chez le rat suggèrent que le ponatinib pourrait diminuer la fertilité féminine (voir «Données précliniques»).
La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.

Interactions

Substances susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de ponatinib
Substances susceptibles d'augmenter la concentration sérique du ponatinib:
Inhibiteurs du CYP3A
Le ponatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A est donc susceptible d'augmenter la concentration plasmatique de ponatinib.
Dans une étude in vivo chez des sujets volontaires sains, la co-administration d'une seule dose orale de 15 mg d'Iclusig en présence de kétoconazole (400 mg par jour), qui est un puissant inhibiteur du CYP3A, a provoqué une modeste augmentation de l'exposition systémique au ponatinib, les valeurs ASC0-∞ et Cmax du ponatinib étant plus élevées de 78 % et 47 %, respectivement, que celles relevées quand le ponatinib était administré seul.
La prudence s'impose et une réduction de la dose initiale de ponatinib à 30 mg doit être considérée lors de l'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inhibiteurs du CYP3A puissants comme la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole et le jus de pamplemousse.
Substances susceptibles de réduire la concentration sérique du ponatinib:
Inducteurs du CYP3A
Chez 19 sujets volontaires sains, la co-administration d'une seule dose de 45 mg d'Iclusig en présence de rifampicine (600 mg par jour), qui est un puissant inducteur du CYP3A, a provoqué une diminution respective des valeurs ASC0-∞ et Cmax du ponatinib de 62 % et 42 %, par rapport à celles relevées quand le ponatinib était administré seul.
L'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inducteurs puissants du CYP3A comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis perforé doit être évitée sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque potentiel d'une sous-exposition à ponatinib.
Augmentation du pH gastrique
Iclusig peut être administré en concomitance avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique sans ajuster la dose de ponatinib ou l'administrer séparément.
Substances dont la concentration sérique est susceptible d'être altérée par le ponatinib
Substrats de transporteurs
In vitro, le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). De ce fait, le ponatinib pourrait avoir le potentiel d'augmenter la concentration plasmatique de substrats coadministrés de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine) et pourrait amplifier leur effet thérapeutique et les effets indésirables. Une surveillance clinique étroite est recommandée quand le ponatinib est administré avec ces médicaments.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation d'Iclusig chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données précliniques).
Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Iclusig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacologiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l'excrétion potentielle dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Iclusig.
Fertilité
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Iclusig a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Des effets indésirables comme une léthargie, des étourdissements et une vue trouble ont été associés à Iclusig. De ce fait, il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés durant un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique PACE ayant porté sur 449 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur par ITK, dont certains exprimaient la mutation T315I BCR-ABL. Tous les patients ont reçu la dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour. Des ajustements de la dose jusqu'à 30 mg une fois par jour ou 15 mg une fois par jour étaient autorisées en cas de toxicité liée au traitement. Par ailleurs, après environ 2 ans de suivi, il a été recommandé à tous les patients en cours de traitement à la posologie de 45 mg par jour, une réduction de la dose, et ce même en l'absence d'événements indésirables, au regard de l'apparition continue d'événements vasculaires occlusifs dans l'essai clinique. Au moment de la soumission du rapport d'étude, tous les patients encore inclus dans l'étude bénéficiaient d'un suivi minimum de 64 mois. La durée médiane du traitement par Iclusig était respectivement de 32,2 mois chez les patients atteints de LMC PC, de 19,4 mois chez ceux atteints de LMC PA et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC PB/LAL Ph+. L'intensité médiane de la dose reçue était de 28 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PC, soit 63 % de la dose de 45 mg prévue; l'intensité médiane de la dose était supérieure dans les maladies plus avancées (32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA et 44mg /jour chez les patients atteints de LMC PB/LAL Ph+).
Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants: thrombopénie (44%), douleur abdominale (43%), éruption cutanée transitoire (42%), céphalées (38%), constipation (38%), sécheresse cutanée (37%), hypertension (32%), fatigue (31%), nausée (30%), pyrexie (30%), arthralgie (30%), neutropénie (25%), anémie (25%), diarrhée (22%), myalgie (21%), douleurs des extrémités (21%), douleur dorsale (20%), alanine aminotransférase augmentée (19%), toux (18%), dyspnée (17%), œdème périphérique (17%), asthénie (16%), aspartate aminotransférase augmentée (16%), perte de l'appétit (14%), infection des voies respiratoires hautes (13%), étourdissements (13%), taux de lipase augmenté (13%), vomissement (13%), douleurs osseuses (13%), insomnie (12%), spasmes musculaires (12%), rhinopharyngite (11%), infection du tractus urinaire (11%), douleur (11%) et prurit (10%).
Les effets indésirables graves les plus fréquents > 2 % étaient les suivants: pneumonie (7,3 %), pancréatite (5,8 %), douleurs abdominales (4,7 %), fibrillation auriculaire (4,5 %), pyrexie (4,5 %), infarctus du myocarde (4,0 %) artériopathie oblitérante périphérique (3,8 %), anémie (3,8 %), angine de poitrine (3,3 %), diminution du nombre de plaquettes sanguines (3,1 %), neutropénie fébrile (2,9 %), hypertension (2,9 %), maladie coronarienne (2,7 %), insuffisance cardiaque congestive (2,4 %), accident vasculaire cérébral (2,4 %), sepsis (2,4 %), cellulite (2,2 %), insuffisance rénale aiguë (2,0 %), infection des voies urinaires (2,0 %) et augmentation du taux de lipase (2,0 %).
Effets indésirables graves
Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 10 %, 7 % et 9 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables veineux occlusifs graves (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5 % des patients.
Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables artériels occlusifs (graves et non graves) ont été observés chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l'essai de phase 2 PACE avec un suivi minimum de 64 mois, parmi lesquels des effets indésirables graves ont été observés chez 20% des patients. Certains patients avaient présenté plus d'un événement. Le délai d'apparition médian des premiers événements artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement, dans l'étude PACE.
Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 % des patients. L'incidence des événements thromboemboliques est plus élevée chez les patients atteints de LAL Ph+ ou de LMC-PB que chez les patients atteints de LMC-PA ou de LMC-PC. Aucun événement veineux occlusif d'issue fatale n'a été rapporté.
Après un suivi minimum de 64 mois, l'incidence des événements indésirables ayant entraîné une interruption de traitement était de 20 % dans le groupe LMC-PC, de 11 % dans le groupe LMC-PA, de 15 % dans celui des LMC-PB et de 9 % dans celui des LAL Ph+.
Les effets indésirables rapportés chez tous les patients atteints de LMC et de LAL Ph+ sont présentés ci-après. Les catégories de fréquence sont: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), et fréquences indéterminées (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Infections et infestations
Très fréquents: infection des voies respiratoires hautes (13 %), rhinopharyngite (11 %), infection du tractus urinaire (11 %)
Fréquents: pneumonie, septicémie, folliculite, cellulite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: thrombopénie (44 %), neutropénie (25 %), anémie (25 %)
Fréquents: pancytopénie, neutropénie fébrile, leucopénie, diminution du nombre de lymphocytes
Fréquence inconnue: microangiopathie thrombotique
Affections endocriniennes
Fréquents: hypothyroïdie
Affections du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: perte de l'appétit (14 %)
Fréquents: déshydratation, hypercholestérolémie, rétention hydrique, hypocalcémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypophosphatémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, perte de poids, hyponatrémie, hyperkaliémie, augmentation de la créatininémie
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (12 %)
Fréquents : état confusionnel
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (38 %), étourdissements (13 %)
Fréquents: accident vasculaire cérébral, infarctus cérébral, neuropathie périphérique, léthargie, migraine, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, accident ischémique transitoire, dysgeusie
Occasionnels: sténose de l'artère cérébrale, ischémie cérébrale, sensation de brûlure, neuropathie sensitive périphérique, névralgie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, polyneuropathie, paralysie du troisième nerf crânien, paralysie du quatrième nerf crânien, paralysie du septième nerf crânien, hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible*
* Rapports spontanés provenant de l'expérience après la mise sur le marché
Affections oculaires
Fréquents: vue trouble, sécheresse oculaire, œdème périorbitaire, œdème palpébral, conjonctivite, troubles visuels
Occasionnels: thrombose de la veine rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l'artère rétinienne, œdème maculaire cystoïde, diplopie, cécité unilatérale
Affections cardiaques
Fréquents: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, coronaropathie, angor, épanchement péricardique, fibrillation auriculaire, fraction d'éjection diminuée, palpitations, syndrome coronarien aigu, flutter auriculaire
Occasionnels: ischémie myocardique, gêne cardiaque, cardiomyopathie ischémique, spasme artériel coronarien, angor de Prinzmetal, dysfonctionnement du ventricule gauche
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (32 %)
Fréquents: artériopathie oblitérante périphérique (conduisant parfois à une amputation), ischémie périphérique, sténose des artères périphériques, claudication intermittente, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices
Occasionnels: altération de la circulation périphérique, infarctus splénique, embolie veineuse, thrombose veineuse, crise hypertensive, sténose de l'artère rénale
Fréquence inconnue : anévrismes et dissections artérielles
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (18 %), dyspnée (17 %)
Fréquents: embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis, dysphonie, hypertension pulmonaire
Affections gastrointestinales
Très fréquents: douleur abdominale (43 %), constipation (38 %), nausée (30 %), diarrhée (22 %), vomissement (13 %), taux de lipase augmenté (13 %)
Fréquents: pancréatite, amylasémie augmentée, reflux gastroœsophagien, stomatite, dyspepsie, ballonnement abdominal, gêne abdominale, sécheresse buccale, hémorragie gastrique
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: alanine aminotransférase augmentée (19 %), aspartate aminotransférase augmentée (16 %)
Fréquents: bilirubinémie augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gammaglutamyltransférase augmentée
Occasionnels: hépatotoxicité, insuffisance hépatique, jaunisse
Affections de la peau et du tissu souscutané
Très fréquents: éruption cutanée transitoire (42 %), sécheresse cutanée (37 %), prurit (10 %)
Fréquents: prurit transitoire, éruption cutanée exfoliative, érythème, alopécie, exfoliation cutanée, sueurs nocturnes, hyperhidrose, pétéchies, ecchymoses, peau douloureuse, dermatite exfoliative, hyperkératose, hyperpigmentation de la peau
Rares: Syndrome de Stevens-Johnson, panniculite (érythème noueux inclus)
Affections musculosquelettiques et systémiques
Très fréquents: arthralgie (30%), myalgie (21%), douleurs des extrémités (21%), douleur dorsale (20%), douleurs osseuses (13%), spasmes musculaires (12%)
Fréquents: douleur musculosquelettique, douleur cervicale, douleur thoracique musculosquelettique
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysfonctionnement érectile
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (31 %), pyrexie (30 %), œdème périphérique (17 %), asthénie (16 %), douleur (11 %)
Fréquents: frissons, syndrome pseudogrippal, douleur thoracique autre que cardiaque, masse, œdème du visage, malaise
Occasionnels: œdème localisé
Divers:
Pour tous les patients inclus dans l'essai de phase 2 PACE, la relation entre l'intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l'intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.
L'analyse du rapport entre l'intensité de la dose et la tolérance dans l'essai de phase 2 PACE a conclu, après ajustement avec les covariables, à une association significative entre l'intensité globale de la dose et un risque accru d'occlusion artérielle, avec un odds ratio d'environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistique portant sur les données relatives aux patients inclus dans l'essai de phase 1 suggèrent l'existence d'une relation entre l'exposition systémique (AUC) et la survenue d'événements artériels occlusifs. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d'événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d'ischémie et l'âge. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d'événements occlusifs vasculaires. Cependant, l'analyse a révélé l'existence possible d'un «effet de report» (effet rémanent) aux doses les plus élevées, de sorte qu'un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu'une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque.
Tableau 4 Incidence des premières occlusions artérielles (extraction des données: 06 Février 2017, tous les patients N = 449)

Une analyse a posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre la survie sans progression de la maladie et la survie globale en fonction de la survenue des évènements artériels occlusifs:
Les estimations de Kaplan-Meier concernant la survie globale chez les patients atteints de LMC-PC à 260 semaines (5 années) étaient de 72,0 % chez les patients sans évènement artériel occlusif et de 76,0 % chez les patients avec un évènement artériel occlusif.
Dans l'essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique propriétés/effets) avec une durée médiane de suivi de 31,1 mois, les évènements indésirables rapportés chez les patients atteints de LMC-PC avec OPTIC étaient généralement similaires à ceux rapportés chez les patients atteints de LMC-PC avec PACE. Des évènements indésirables artériels occlusifs globaux sont survenus chez 10 % des patients traités par Iclusig (cohorte de 45 mg) et des évènements indésirables graves sont survenus chez 4,3 % des patients (cohorte de 45 mg). Des évènements indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 9,6 % des patients traités à 45 mg par jour, chez 5,3 % des patients traités à 30 mg par jour et chez 3,2 % des patients traités à 15 mg par jour. Des évènements indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquences émergentes du traitement) sont survenus chez 4,3 %, 2,1 % et 3,2 % des patients traités par Iclusig (cohorte de 45 mg), respectivement. Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg, 1 patient a présenté une réaction thromboembolique veineuse. Deux cas de mort subite ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents médicaux de maladie cardiaque ou des facteurs de risque cardiaque significatifs qui recevaient Iclusig dans la cohorte de 45 mg.
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR) aussi connu sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après commercialisation du produit (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés chez des patients traités par ponatinib après commercialisation du produit.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n'ont provoqué aucun effet indésirable d'importance clinique. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour.
Traitement
En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d'administrer un traitement symptomatique approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01EA05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le ponatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase BCR-ABL. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confèrent une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de l'ABL-kinase (concentrations inhibitrices CI50 de 0,4 et 2,0 nM). Le ponatinib inhibe l'activité d'autres kinases ayant un rôle cliniquement pertinent avec des valeurs CI50 inférieures à 20 nM incluant les membres des récepteurs VEGFR, PDGFR FGFR et EPH et les familles des SRC kinases ainsi que les kinases KIT, RET, TIE2 et FLT3.
Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l'imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de la BCR-ABL. La concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les BCR-ABL mutantes testées (y compris T315I) est 40 nM. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation dans BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n'a été détectée et 20 nM de ponatinib ont permis de supprimer tous les mutants à l'exception de T315I et d'E255V. Ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l'état d'équilibre étaient supérieures à 11 ng/ml (20 nM) à des doses de 15 mg ou plus et généralement supérieures à 21 ng/ml (40 nM) à des doses de 30 mg ou plus. Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥50 % de l'activité de phosphorylation CRKL, un biomarqueur de l'inhibition de la BCR-ABL, au niveau des cellules périphériques mononucléées du sang. La relation dose/toxicité a indiqué des augmentations significatives des événements indésirables (événements artériels occlusifs, thrombocytopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALT, augmentation du taux d'AST, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) avec une dose supérieure, à l'intervalle de doses de 15 à 45 mg par jour.
Efficacité clinique
Étude PACE
La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par des inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d'un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l'augmenter. De plus, après approximativement 2 ans de suivi et suite à la survenue d'évènements vasculaires occlusifs dans l'essai clinique, une réduction de dose a été recommandée chez les patients traités avec une dose quotidienne de 45 mg.
Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC; LMC-PA; ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l'intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I.
La majorité des patients avaient été traités par l'imatinib puis par le nilotinib ou le dasatinib ou le bosutinib, certains patients ayant pris les 4 ITK.
Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d'une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d'une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traité par le dasatinib ou le nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse cytogénétique complète ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non obtention d'une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d'une réponse hématologique majeure (quel qu'en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lors du traitement par le dasatinib ou le nilotinib.
L'intolérance était définie comme l'interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités malgré une prise en charge optimale, et ce, en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients atteints de LMC-PC, ou d'une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité, dans le cas de la LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), soit la somme des réponses cytogénétiques complète et partielle (CCyR et PCyR). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (CHR) et la réponse moléculaire majeure (MMR).
Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie comme une réponse hématologique complète (CHR), ou par l'absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient la MCyR et la MMR.
Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient: la MCyR confirmée, le délai d'obtention d'une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale.
L'essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l'analyse: 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I: n = 203, cohorte T315I: n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I: n = 65, cohorte T315I: n = 18) et 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I: n = 38, cohorte T315I: n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I: n = 10, cohorte T315I: n = 22). Sur les 427 patients ayant indiqué avoir reçu un traitement antérieur par ITK, 374 patients (88 %) étaient résistants au traitement par ITK antérieur et 7 %, 35 % et 58 % de ces 427 patients avaient reçu respectivement un, deux ou au moins 3 traitements antérieurs par ITK. Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n'a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement.
Dans l'ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l'inclusion, les plus fréquentes étant: T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) et F359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n'avait été détectée lors de l'admission à l'étude.
Au moment de l'analyse finale, tous les patients en cours de traitement étaient suivis pendant au moins 64 mois (suivi médian: 37,3 mois).
Au moment de l'analyse, la durée médiane du traitement par Iclusig était de 32,2 mois chez les patients atteints de LMC-PC, de 19,4 mois chez ceux atteints de LMC-PA et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC-PB, et 2,7 mois chez ceux atteints de LAL Ph+.
L'intensité médiane de la dose était de 28 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PC, soit 63 % de la dose prévue de 45 mg; l'intensité médiane de la dose était plus élevée dans les états avancés de la maladie (32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA et 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+).
Avec un minimum de suivi de 48 mois et approximativement 2 ans après la recommandation de réduction de dose, 110 patients atteints de LMC-PC étaient en cours de traitement. La majorité de ces patients (82/110 patients; 75 %) ont reçu 15 mg comme dose la plus récente, alors que 24/110 patients (22%) ont reçu 30 mg et 4/110 patients (4 %) ont reçu une dose de 45 mg.
Au moment de la fin de l'étude (suivi minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommandation de réduction de dose), 99 patients atteints de LMC-PC étaient en cours de traitement et 77 (78 %) de ces patients recevaient la dose de 15 mg comme dernière dose dans l'étude.
Soixante et onze pourcents (320/449) des patients ont connu une interruption de dose de plus de trois jours et 68 % (304/449) ont connu une réduction de dose.
LMC Phase chronique:
Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse cytogénétique majeure (MCyR) ou réponse cytogénétique complète et réponse moléculaire majeure dans la population globale (N=267) de 55 %, 46 % et 40 %, chez les patients sans mutation T315I (N=203): 51 %, 40 % et 35 %, et chez les patients présentant la mutation T315I (N = 64) 70 %, 66 % et 58 %.
Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois, ou quatre ITK, 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) et 58 % (7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement.
Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n'avait été détectée à l'inclusion, 49 % (63/136) ont obtenu une MCyR.
Pour chacune des mutations de BCR-ABL détectées chez plus d'un patient atteint de LMC-PC à l'inclusion, une MCyR a été obtenue suite au traitement par Iclusig.
Chez les patients qui ont obtenu une MCyR, le délai médian de réponse était de 2,8 mois et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian de réponse était de 5,5 mois. Au moment du rapport d'étude, les durées médianes de la MCyR et de la MMR n'avaient pas encore été atteintes.
Selon les estimations de Kaplan-Meier, 82 % (95 % IC: [74 %-88 %]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement: 32.2 mois) qui ont obtenu une MCyR devraient maintenir cette réponse à 48 mois; et 61 % (95 % IC: [51 %-70 %]) des patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité de maintenir une MCyR et une MMR pour les patients atteints de LMC-PC reste inchangée suite à l'analyse étendue à 5 ans.
Avec un minimum de suivi de 64 mois, 3,4 % (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont connu une transformation de leur maladie à LMC-PA ou LMC-PB.
Concernant les patients atteints de LMC-PC (N=267), ainsi que les patients atteints de LMC-PC de la cohorte A R/I (N=203) et les patients de la cohorte B T315I (N=64), la survie globale médiane n'a pas été atteinte. Concernant le groupe de LMC-PC, la probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée respectivement à 86,0 %, 81,2 %, 76,9 %, et 73,3 %.
De plus, une analyse a posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre les réponses cytogénétique (MCyR) et moléculaire (MMR) à court terme avec les résultats à plus long terme sur la survie sans progression de la maladie et de la survie globale:
Les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR ou MMR durant la première année de traitement avaient une survie sans progression de la maladie et une survie globale améliorée comparée aux patients qui n'avaient pas atteint ces réponses. Une MCyR à 3 mois est fortement corrélée avec une survie sans progression de la maladie et une survie globale. La survie sans progression de la maladie et la survie globale sont corrélées avec une MCyR à 12 mois
LMC Phase accélérée:
Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et cytogénétique majeure dans la population globale (N=83), de 57 %, 51 % et 39 %, chez les patients sans mutation T315I (N=65), 57 %, 49 % et 34 %, et chez les patients avec la mutation T315I (N=18) 56 %, 56 % et 56 %.
LMC Phase blastique:
Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et réponse cytogénétique majeure dans la population globale (N=62) de 31 %, 21 % et 23 %, chez les patients sans mutation T315I (N=38), 32 %, 24 % et 18 %, et chez les patients avec T315I (N=24) 29 %, 17 % et 29%.
LAL à Chromosome Philadelphie:
Les résultats sur l'efficacité chez les patients résistants ou intolérants atteints de LAL Ph+ ont montré une réponse hématologique majeure (MaHR) de 41 % dans la population globale (N=32), une réponse hématologique complète de 34 % et une réponse cytogénétique majeure de 47 %.
Le délai médian d'obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-AP, LMC-PB et LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle: 0,4 à 5,8 mois), 1 mois (intervalle: 0,4 à 3,7 mois) et de 0,7 mois (intervalle: 0,4 à 5,5 mois).
Étude de phase 2 randomisée menée en ouvert OPTIC
L'efficacité d'Iclusig a été évaluée dans OPTIC, un essai d'optimisation de dose. Les patients éligibles étaient atteints d'une LMC-PC dont la maladie avait été jugée résistante à au moins 2 inhibiteurs de kinase précédents ou qui étaient porteurs de la mutation T315I. La résistance de la LMC-PC pendant un traitement précédent par inhibiteur de kinase était définie comme l'échec à obtenir une réponse hématologique complète (à 3 mois), l'obtention d'une réponse cytogénétique mineure (à 6 mois) ou d'une réponse cytogénétique majeure (à 12 mois), ou le développement d'une nouvelle mutation du domaine tyrosine kinase BCR-ABL1 ou d'une nouvelle évolution clonale. Les patients devaient présenter un BCR-ABL1IS > 1 % (par réaction en chaîne par polymérase en temps réel) à l'inclusion dans l'essai. Les patients recevaient l'une des trois doses initiales: 45 mg par voie orale une fois par jour, 30 mg par voie orale une fois par jour, ou 15 mg par voie orale une fois par jour. Les patients qui avaient reçu une dose initiale de 45 mg ou 30 mg ont fait l'objet d'une réduction de dose à 15 mg une fois par jour lorsqu'ils ont atteint un taux de BCR-ABL1IS ≤1 %. Le critère d'évaluation principal était une réponse moléculaire basée sur l'atteinte d'un taux de BCR-ABL1IS ≤1 % à 12 mois. Tous les patients ont atteint le critère à 12 mois (critère d'évaluation principal) à la date limite des données. La durée médiane du suivi pour la cohorte 45 mg (N = 94) était de 31,1 mois (IC à 95 %: 24,1, 36,0). Seuls les résultats d'efficacité pour la dose initiale recommandée de 45 mg sont décrits ci-dessous. En tout, 282 patients ont reçu Iclusig: 94 ont reçu une dose initiale de 45 mg, 94 ont reçu une dose initiale de 30 mg et 94 ont reçu une dose initiale de 15 mg. Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active ou d'un diabète mal contrôlé (défini comme des valeurs d'hémoglobine A1c > 7,5 %) ont été exclus de la population étudiée.
Le critère d'évaluation principal a été atteint seulement chez les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.
Dans l'ensemble, 44 % des patients présentaient une ou plusieurs mutations du domaine de kinase BCR ABL à l'entrée dans l'étude, la plus fréquente étant T315I (27 %). L'analyse de sous-groupe basée sur le statut de mutation T315I à l'inclusion présentait des taux de BCR-ABLIS ≤1 % à 12 mois chez les patients avec et sans T315I. Aucune mutation n'a été détectée à l'inclusion dans l'étude chez 54 % des patients ayant reçu la dose initiale de 45 mg.
Avec un minimum de deux années de suivi chez les patients atteints d'un LMC-PC, la proportion de patients présentant une évolution de leur maladie en LMC-PA ou LMC-PB était de 10,6 % et 3,2 %, respectivement.
À 12 mois, 34 % (31/91) et 17 % (16/93) des patients ont respectivement obtenu une CCyR et une MMR. À 24 mois, 24 % (18/75) ont obtenu une MMR. La durée médiane de la MMR n'avait pas encore été atteinte.
La durée médiane du traitement par ponatinib était de 21 mois.
Sur les 45 patients ayant fait l'objet d'une réduction de dose après l'obtention d'une BCR-ABLIS ≤1 %, 28 patients (62 %) ont maintenu leur réponse à la dose réduite pendant au moins 90 jours. Sur les 28 patients, 18 patients (64 %) ont maintenu leur réponse pendant au moins un an. La durée médiane de la réponse (MR2) n'a pas été atteinte. Les probabilités de maintien de la MR2 à 12 mois et 24 mois étaient respectivement de 79,13 % et 73,17 %.
Les taux de réponse moléculaire (mesurés selon l'obtention d'une BCR-ABLIS ≤1 %) à 12 mois étaient plus faibles chez les patients ayant reçu au moins ≤2 TKI antérieurs comparés aux patients ayant reçu au moins 3 TKI antérieurs (40 % vs 48 %, respectivement).
Parmi les patients dont la dose a été augmentée après une perte de réponse, 8 patients (61,5 %) (cohorte de 45 mg) ont de nouveau atteint la MR2 après augmentation de la dose.

Pharmacocinétique

Absorption
Il n'y a pas de données disponibles sur la biodisponibilité absolue et relative. Les concentrations maximales du ponatinib (Tmax) sont obtenues approximativement 4 heures après son administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez les patients (15 à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose administrée de la Cmax et de l'ASC. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et des expositions ASC(0-τ) atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour, étaient à l'équilibre respectivement de 77 ng/ml (50 %) et de 1296 ng•h/ml (48 %). Après des doses uniques ou répétées de 15 à 45 mg d'Iclusig, la demi-vie d'élimination terminale du ponatinib est de 20-30 heures, et l'état d'équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une administration continue (facteur d'accumulation de 1,5 à 2). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (Cmax et ASC) n'étaient pas différentes de celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas. La co-administration d'Iclusig et d'inhibiteurs puissants de la sécrétion d'acide gastrique a entrainé une réduction mineure du Cmax de ponatinib sans réduction de l'ASC0-∞.
Distribution
La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l'équilibre (Vss) est de 1101 l. La liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (> 99 %) in vitro. Le rapport sang/plasma du ponatinib est de 0,96. La liaison de ponatinib aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée suite à une administration concomitante d'ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d'acide salicylique ou de warfarine. Il n'y a pas de données disponibles sur un éventuel passage dans le liquide céphalorachidien.
Métabolisme
Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases pour donner un acide carboxylique inactif, et par le CYP3A4 pour donner un métabolite Ndesméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L'acide carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent 58 % et 2 % des taux de ponatinib en circulation.
Élimination
Le ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué au [14C], approximativement 87 % de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5 % dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24 % et < 1 % de la dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'élimination hépatique est la voie principale d'excrétion du ponatinib. Une seule dose de 30 mg d'Iclusig a été administrée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (classes de Child-Pugh A, B & C) et chez des sujets sains (groupe contrôle). Dans l'ensemble, il n'y a pas eu de différence majeure de la pharmacocinétique de ponatinib observée chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, en comparaison aux sujets sains. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Troubles de la fonction rénale
Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l'excrétion rénale ne soit pas une voie importante d'élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l'élimination hépatique n'ont pas été déterminées (voir rubrique Posologie/ Mode d'emploi).
Facteurs intrinsèques influant sur la pharmacocinétique du ponatinib
Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique intégrée de population réalisée pour le ponatinib semble indiquer que l'âge permettrait de prévoir la variabilité de la clairance orale apparente du ponatinib (CL/F). Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient pas d'expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.

Données précliniques

Iclusig a été évalué dans le cadre d'études de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de cancérogénèse.
Le ponatinib n'a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards.
Les effets indésirables qui ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux observés chez l'homme et qui pourraient avoir une signification clinique sont présentés ci-dessous.
Une déplétion dans les organes lymphoïdes a été observée dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes Cynomolgus. On a constaté que ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.
Des changements pathologiques du cartilage de conjugaison fémoral (hyperplasie cartilagineuse ou réduction du nombre de chondrocytes et de l'os trabéculaire) et de la moelle osseuse (hyperplasie myéloïde) étaient évidents durant les études de toxicité à dose répétée chez le rat.
Au cours des études de toxicité à doses répétées, des apparitions isolées d'inflammation ont été observées dans le pancréas chez les singes traités par le ponatinib; celles-ci étaient caractérisées comme étant de nature aiguë (nécrose des cellules acineuses, œdème, inflammation fibrineuse, fibroplasie interstitielle, lipase sérique augmentée) ou chronique (atrophie des cellules acineuses, fibrose interstitielle).
Chez le rat, on a observé des changements inflammatoires, accompagnés d'augmentations du nombre de neutrophiles, de monocytes, d'éosinophiles et du taux de fibrinogène dans les glandes préputiale et clitoridienne après une administration chronique.
Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d'hyperkératose ou d'érythème ont été observés durant les études de toxicité réalisées chez le singe Cynomolgus. Chez le rat, durant les études de toxicité, on a observé une peau sèche et squameuse.
Durant une étude chez le rat, on a observé un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des changements hyperplasiques dans l'épithélium cristallinien, ce qui suggère qu'une légère réaction phototoxique s'est produite chez les animaux ayant été traité avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.
Chez les singes Cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec les observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux traités avec 5 et 45 mg/kg dans une étude de toxicité à dose unique, et dans l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines avec des doses de 1, 2.5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.
Chez les singes Cynomolgus, durant l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, on a observé une atrophie folliculaire de la thyroïde, s'accompagnant principalement d'une réduction du taux de T3 et d'une tendance à l'augmentation du taux de TSH.
On a observé des signes microscopiques associés au ponatinib dans les ovaires (atrésie folliculaire accrue) et les testicules (dégénérescence minimale des cellules germinales) chez les animaux ayant été traités avec 5 mg/kg de ponatinib dans le cadre des études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus.
Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des excrétions d'électrolytes et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de pharmacologie de sécurité chez le rat.
Chez le rat, on a observé une toxicité embryo-fœtale sous la forme de perte post-implantatoire, de réduction du poids corporel du fœtus, et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses toxiques pour la mère. On a également observé de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses non toxiques pour la mère.
Durant une étude de fertilité chez les rats mâles et femelles, une réduction des paramètres de fertilité chez les femelles a été observée à des doses correspondant à des expositions systémiques inférieures aux expositions cliniques à la dose de 45 mg par jour. Des pertes d'embryons pré- et post-implantatoires ont été rapportées chez les rats femelles. Le ponatinib peut par conséquent altérer la fertilité féminine. Aucun effet sur les paramètres de fertilité chez les rats mâles n'a été constaté. La pertinence clinique de ces observations sur la fertilité humaine reste inconnue.
Chez les jeunes rats, on a observé une mortalité liée à des effets inflammatoires chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75, 1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de pré sevrage et la phase précoce de post sevrage. Le ponatinib n'a pas altéré de paramètres importants du développement dans l'étude de toxicité ayant porté sur les animaux juvéniles.
Durant une étude de cancérogénèse de deux ans chez le rat, l'administration orale de ponatinib à 0.05, 0.1, 0.2 mg/kg/jour chez les mâles et à 0.2 et 0.4 mg/kg/jour chez les femelles n'a pas entrainé d'effet carcinogène. Par contre, une dose de 0.8 mg/kg/jour chez les femelles, correspondant à une exposition systémique inférieure à l'exposition humaine à la dose de 45 mg par jour a mis en évidence une augmentation statistiquement significative de l'incidence de carcinomes à cellules squameuses de la glande clitoridienne. La pertinence clinique de cette observation pour l'espèce humaine reste inconnue. En outre, des hyperplasies et des tumeurs bénignes du stroma et des cordons sexuels dans les ovaires ont été observées déjà à partir de 0.4 mg/kg/jour. Un risque de carcinogénicité du ponatinib pour l'espèce humaine ne peut pas être totalement exclu.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15-25°C) à l'abri de la lumière. Conserver hors de vue et de portée des enfants. Bien refermer le récipient après usage.
Le flacon contient une capsule scellée renfermant un déshydratant. Conserver la capsule dans le flacon.
Remarques concernant la manipulation
Les patients devront être avertis de ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.

Numéro d’autorisation

63097 (Swissmedic)

Présentation

Iclusig, flacon de 30 comprimés pelliculés de 15 mg (A)
Iclusig, flacon de 60 comprimés pelliculés de 15 mg (A)
Iclusig, flacon de 180 comprimés pelliculés de 15 mg (A)
Iclusig, flacon de 30 comprimés pelliculés de 30 mg (A)
Iclusig, flacon de 30 comprimés pelliculés de 45 mg (A)
Iclusig, flacon de 90 comprimés pelliculés de 45 mg (A)
Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Mise à jour de l’information

Septembre 2024