Propriétés/Effets

Code ATC
L01EA05
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
Le ponatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase BCR-ABL. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confèrent une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de l'ABL-kinase (concentrations inhibitrices CI50 de 0,4 et 2,0 nM). Le ponatinib inhibe l'activité d'autres kinases ayant un rôle cliniquement pertinent avec des valeurs CI50 inférieures à 20 nM incluant les membres des récepteurs VEGFR, PDGFR FGFR et EPH et les familles des SRC kinases ainsi que les kinases KIT, RET, TIE2 et FLT3.
Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l'imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de la BCR-ABL. La concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les BCR-ABL mutantes testées (y compris T315I) est 40 nM. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation dans BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n'a été détectée et 20 nM de ponatinib ont permis de supprimer tous les mutants à l'exception de T315I et d'E255V. Ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l'état d'équilibre étaient supérieures à 11 ng/ml (20 nM) à des doses de 15 mg ou plus et généralement supérieures à 21 ng/ml (40 nM) à des doses de 30 mg ou plus. Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥50 % de l'activité de phosphorylation CRKL, un biomarqueur de l'inhibition de la BCR-ABL, au niveau des cellules périphériques mononucléées du sang. La relation dose/toxicité a indiqué des augmentations significatives des événements indésirables (événements artériels occlusifs, thrombocytopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALT, augmentation du taux d'AST, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) avec une dose supérieure, à l'intervalle de doses de 15 à 45 mg par jour.
Efficacité clinique
Étude PACE
La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par des inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d'un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l'augmenter. De plus, après approximativement 2 ans de suivi et suite à la survenue d'évènements vasculaires occlusifs dans l'essai clinique, une réduction de dose a été recommandée chez les patients traités avec une dose quotidienne de 45 mg.
Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC; LMC-PA; ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l'intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I.
La majorité des patients avaient été traités par l'imatinib puis par le nilotinib ou le dasatinib ou le bosutinib, certains patients ayant pris les 4 ITK.
Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d'une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d'une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traité par le dasatinib ou le nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse cytogénétique complète ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non obtention d'une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d'une réponse hématologique majeure (quel qu'en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lors du traitement par le dasatinib ou le nilotinib.
L'intolérance était définie comme l'interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités malgré une prise en charge optimale, et ce, en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients atteints de LMC-PC, ou d'une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité, dans le cas de la LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), soit la somme des réponses cytogénétiques complète et partielle (CCyR et PCyR). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (CHR) et la réponse moléculaire majeure (MMR).
Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie comme une réponse hématologique complète (CHR), ou par l'absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient la MCyR et la MMR.
Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient: la MCyR confirmée, le délai d'obtention d'une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale.
L'essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l'analyse: 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I: n = 203, cohorte T315I: n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I: n = 65, cohorte T315I: n = 18) et 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I: n = 38, cohorte T315I: n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I: n = 10, cohorte T315I: n = 22). Sur les 427 patients ayant indiqué avoir reçu un traitement antérieur par ITK, 374 patients (88 %) étaient résistants au traitement par ITK antérieur et 7 %, 35 % et 58 % de ces 427 patients avaient reçu respectivement un, deux ou au moins 3 traitements antérieurs par ITK. Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n'a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement.
Dans l'ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l'inclusion, les plus fréquentes étant: T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) et F359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n'avait été détectée lors de l'admission à l'étude.
Au moment de l'analyse finale, tous les patients en cours de traitement étaient suivis pendant au moins 64 mois (suivi médian: 37,3 mois).
Au moment de l'analyse, la durée médiane du traitement par Iclusig était de 32,2 mois chez les patients atteints de LMC-PC, de 19,4 mois chez ceux atteints de LMC-PA et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC-PB, et 2,7 mois chez ceux atteints de LAL Ph+.
L'intensité médiane de la dose était de 28 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PC, soit 63 % de la dose prévue de 45 mg; l'intensité médiane de la dose était plus élevée dans les états avancés de la maladie (32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA et 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+).
Avec un minimum de suivi de 48 mois et approximativement 2 ans après la recommandation de réduction de dose, 110 patients atteints de LMC-PC étaient en cours de traitement. La majorité de ces patients (82/110 patients; 75 %) ont reçu 15 mg comme dose la plus récente, alors que 24/110 patients (22%) ont reçu 30 mg et 4/110 patients (4 %) ont reçu une dose de 45 mg.
Au moment de la fin de l'étude (suivi minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommandation de réduction de dose), 99 patients atteints de LMC-PC étaient en cours de traitement et 77 (78 %) de ces patients recevaient la dose de 15 mg comme dernière dose dans l'étude.
Soixante et onze pourcents (320/449) des patients ont connu une interruption de dose de plus de trois jours et 68 % (304/449) ont connu une réduction de dose.
LMC Phase chronique:
Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse cytogénétique majeure (MCyR) ou réponse cytogénétique complète et réponse moléculaire majeure dans la population globale (N=267) de 55 %, 46 % et 40 %, chez les patients sans mutation T315I (N=203): 51 %, 40 % et 35 %, et chez les patients présentant la mutation T315I (N = 64) 70 %, 66 % et 58 %.
Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois, ou quatre ITK, 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) et 58 % (7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement.
Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n'avait été détectée à l'inclusion, 49 % (63/136) ont obtenu une MCyR.
Pour chacune des mutations de BCR-ABL détectées chez plus d'un patient atteint de LMC-PC à l'inclusion, une MCyR a été obtenue suite au traitement par Iclusig.
Chez les patients qui ont obtenu une MCyR, le délai médian de réponse était de 2,8 mois et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian de réponse était de 5,5 mois. Au moment du rapport d'étude, les durées médianes de la MCyR et de la MMR n'avaient pas encore été atteintes.
Selon les estimations de Kaplan-Meier, 82 % (95 % IC: [74 %-88 %]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement: 32.2 mois) qui ont obtenu une MCyR devraient maintenir cette réponse à 48 mois; et 61 % (95 % IC: [51 %-70 %]) des patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité de maintenir une MCyR et une MMR pour les patients atteints de LMC-PC reste inchangée suite à l'analyse étendue à 5 ans.
Avec un minimum de suivi de 64 mois, 3,4 % (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont connu une transformation de leur maladie à LMC-PA ou LMC-PB.
Concernant les patients atteints de LMC-PC (N=267), ainsi que les patients atteints de LMC-PC de la cohorte A R/I (N=203) et les patients de la cohorte B T315I (N=64), la survie globale médiane n'a pas été atteinte. Concernant le groupe de LMC-PC, la probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée respectivement à 86,0 %, 81,2 %, 76,9 %, et 73,3 %.
De plus, une analyse a posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre les réponses cytogénétique (MCyR) et moléculaire (MMR) à court terme avec les résultats à plus long terme sur la survie sans progression de la maladie et de la survie globale:
Les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR ou MMR durant la première année de traitement avaient une survie sans progression de la maladie et une survie globale améliorée comparée aux patients qui n'avaient pas atteint ces réponses. Une MCyR à 3 mois est fortement corrélée avec une survie sans progression de la maladie et une survie globale. La survie sans progression de la maladie et la survie globale sont corrélées avec une MCyR à 12 mois
LMC Phase accélérée:
Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et cytogénétique majeure dans la population globale (N=83), de 57 %, 51 % et 39 %, chez les patients sans mutation T315I (N=65), 57 %, 49 % et 34 %, et chez les patients avec la mutation T315I (N=18) 56 %, 56 % et 56 %.
LMC Phase blastique:
Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et réponse cytogénétique majeure dans la population globale (N=62) de 31 %, 21 % et 23 %, chez les patients sans mutation T315I (N=38), 32 %, 24 % et 18 %, et chez les patients avec T315I (N=24) 29 %, 17 % et 29%.
LAL à Chromosome Philadelphie:
Les résultats sur l'efficacité chez les patients résistants ou intolérants atteints de LAL Ph+ ont montré une réponse hématologique majeure (MaHR) de 41 % dans la population globale (N=32), une réponse hématologique complète de 34 % et une réponse cytogénétique majeure de 47 %.
Le délai médian d'obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-AP, LMC-PB et LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle: 0,4 à 5,8 mois), 1 mois (intervalle: 0,4 à 3,7 mois) et de 0,7 mois (intervalle: 0,4 à 5,5 mois).
Étude de phase 2 randomisée menée en ouvert OPTIC
L'efficacité d'Iclusig a été évaluée dans OPTIC, un essai d'optimisation de dose. Les patients éligibles étaient atteints d'une LMC-PC dont la maladie avait été jugée résistante à au moins 2 inhibiteurs de kinase précédents ou qui étaient porteurs de la mutation T315I. La résistance de la LMC-PC pendant un traitement précédent par inhibiteur de kinase était définie comme l'échec à obtenir une réponse hématologique complète (à 3 mois), l'obtention d'une réponse cytogénétique mineure (à 6 mois) ou d'une réponse cytogénétique majeure (à 12 mois), ou le développement d'une nouvelle mutation du domaine tyrosine kinase BCR-ABL1 ou d'une nouvelle évolution clonale. Les patients devaient présenter un BCR-ABL1IS > 1 % (par réaction en chaîne par polymérase en temps réel) à l'inclusion dans l'essai. Les patients recevaient l'une des trois doses initiales: 45 mg par voie orale une fois par jour, 30 mg par voie orale une fois par jour, ou 15 mg par voie orale une fois par jour. Les patients qui avaient reçu une dose initiale de 45 mg ou 30 mg ont fait l'objet d'une réduction de dose à 15 mg une fois par jour lorsqu'ils ont atteint un taux de BCR-ABL1IS ≤1 %. Le critère d'évaluation principal était une réponse moléculaire basée sur l'atteinte d'un taux de BCR-ABL1IS ≤1 % à 12 mois. Tous les patients ont atteint le critère à 12 mois (critère d'évaluation principal) à la date limite des données. La durée médiane du suivi pour la cohorte 45 mg (N = 94) était de 31,1 mois (IC à 95 %: 24,1, 36,0). Seuls les résultats d'efficacité pour la dose initiale recommandée de 45 mg sont décrits ci-dessous. En tout, 282 patients ont reçu Iclusig: 94 ont reçu une dose initiale de 45 mg, 94 ont reçu une dose initiale de 30 mg et 94 ont reçu une dose initiale de 15 mg. Les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire cliniquement significative, non contrôlée ou active ou d'un diabète mal contrôlé (défini comme des valeurs d'hémoglobine A1c > 7,5 %) ont été exclus de la population étudiée.
Le critère d'évaluation principal a été atteint seulement chez les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.
Dans l'ensemble, 44 % des patients présentaient une ou plusieurs mutations du domaine de kinase BCR ABL à l'entrée dans l'étude, la plus fréquente étant T315I (27 %). L'analyse de sous-groupe basée sur le statut de mutation T315I à l'inclusion présentait des taux de BCR-ABLIS ≤1 % à 12 mois chez les patients avec et sans T315I. Aucune mutation n'a été détectée à l'inclusion dans l'étude chez 54 % des patients ayant reçu la dose initiale de 45 mg.
Avec un minimum de deux années de suivi chez les patients atteints d'un LMC-PC, la proportion de patients présentant une évolution de leur maladie en LMC-PA ou LMC-PB était de 10,6 % et 3,2 %, respectivement.
À 12 mois, 34 % (31/91) et 17 % (16/93) des patients ont respectivement obtenu une CCyR et une MMR. À 24 mois, 24 % (18/75) ont obtenu une MMR. La durée médiane de la MMR n'avait pas encore été atteinte.
La durée médiane du traitement par ponatinib était de 21 mois.
Sur les 45 patients ayant fait l'objet d'une réduction de dose après l'obtention d'une BCR-ABLIS ≤1 %, 28 patients (62 %) ont maintenu leur réponse à la dose réduite pendant au moins 90 jours. Sur les 28 patients, 18 patients (64 %) ont maintenu leur réponse pendant au moins un an. La durée médiane de la réponse (MR2) n'a pas été atteinte. Les probabilités de maintien de la MR2 à 12 mois et 24 mois étaient respectivement de 79,13 % et 73,17 %.
Les taux de réponse moléculaire (mesurés selon l'obtention d'une BCR-ABLIS ≤1 %) à 12 mois étaient plus faibles chez les patients ayant reçu au moins ≤2 TKI antérieurs comparés aux patients ayant reçu au moins 3 TKI antérieurs (40 % vs 48 %, respectivement).
Parmi les patients dont la dose a été augmentée après une perte de réponse, 8 patients (61,5 %) (cohorte de 45 mg) ont de nouveau atteint la MR2 après augmentation de la dose.