Pharmacocinétique

Absorption
Il n'y a pas de données disponibles sur la biodisponibilité absolue et relative. Les concentrations maximales du ponatinib (Tmax) sont obtenues approximativement 4 heures après son administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez les patients (15 à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose administrée de la Cmax et de l'ASC. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et des expositions ASC(0-τ) atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour, étaient à l'équilibre respectivement de 77 ng/ml (50 %) et de 1296 ng•h/ml (48 %). Après des doses uniques ou répétées de 15 à 45 mg d'Iclusig, la demi-vie d'élimination terminale du ponatinib est de 20-30 heures, et l'état d'équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une administration continue (facteur d'accumulation de 1,5 à 2). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (Cmax et ASC) n'étaient pas différentes de celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas. La co-administration d'Iclusig et d'inhibiteurs puissants de la sécrétion d'acide gastrique a entrainé une réduction mineure du Cmax de ponatinib sans réduction de l'ASC0-∞.
Distribution
La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l'équilibre (Vss) est de 1101 l. La liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (> 99 %) in vitro. Le rapport sang/plasma du ponatinib est de 0,96. La liaison de ponatinib aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée suite à une administration concomitante d'ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d'acide salicylique ou de warfarine. Il n'y a pas de données disponibles sur un éventuel passage dans le liquide céphalorachidien.
Métabolisme
Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases pour donner un acide carboxylique inactif, et par le CYP3A4 pour donner un métabolite Ndesméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L'acide carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent 58 % et 2 % des taux de ponatinib en circulation.
Élimination
Le ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué au [14C], approximativement 87 % de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5 % dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24 % et < 1 % de la dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'élimination hépatique est la voie principale d'excrétion du ponatinib. Une seule dose de 30 mg d'Iclusig a été administrée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (classes de Child-Pugh A, B & C) et chez des sujets sains (groupe contrôle). Dans l'ensemble, il n'y a pas eu de différence majeure de la pharmacocinétique de ponatinib observée chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, en comparaison aux sujets sains. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Troubles de la fonction rénale
Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l'excrétion rénale ne soit pas une voie importante d'élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l'élimination hépatique n'ont pas été déterminées (voir rubrique Posologie/ Mode d'emploi).
Facteurs intrinsèques influant sur la pharmacocinétique du ponatinib
Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique intégrée de population réalisée pour le ponatinib semble indiquer que l'âge permettrait de prévoir la variabilité de la clairance orale apparente du ponatinib (CL/F). Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient pas d'expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.