Données précliniques

Iclusig a été évalué dans le cadre d'études de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de cancérogénèse.
Le ponatinib n'a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards.
Les effets indésirables qui ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux observés chez l'homme et qui pourraient avoir une signification clinique sont présentés ci-dessous.
Une déplétion dans les organes lymphoïdes a été observée dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes Cynomolgus. On a constaté que ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.
Des changements pathologiques du cartilage de conjugaison fémoral (hyperplasie cartilagineuse ou réduction du nombre de chondrocytes et de l'os trabéculaire) et de la moelle osseuse (hyperplasie myéloïde) étaient évidents durant les études de toxicité à dose répétée chez le rat.
Au cours des études de toxicité à doses répétées, des apparitions isolées d'inflammation ont été observées dans le pancréas chez les singes traités par le ponatinib; celles-ci étaient caractérisées comme étant de nature aiguë (nécrose des cellules acineuses, œdème, inflammation fibrineuse, fibroplasie interstitielle, lipase sérique augmentée) ou chronique (atrophie des cellules acineuses, fibrose interstitielle).
Chez le rat, on a observé des changements inflammatoires, accompagnés d'augmentations du nombre de neutrophiles, de monocytes, d'éosinophiles et du taux de fibrinogène dans les glandes préputiale et clitoridienne après une administration chronique.
Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d'hyperkératose ou d'érythème ont été observés durant les études de toxicité réalisées chez le singe Cynomolgus. Chez le rat, durant les études de toxicité, on a observé une peau sèche et squameuse.
Durant une étude chez le rat, on a observé un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des changements hyperplasiques dans l'épithélium cristallinien, ce qui suggère qu'une légère réaction phototoxique s'est produite chez les animaux ayant été traité avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.
Chez les singes Cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec les observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux traités avec 5 et 45 mg/kg dans une étude de toxicité à dose unique, et dans l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines avec des doses de 1, 2.5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.
Chez les singes Cynomolgus, durant l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, on a observé une atrophie folliculaire de la thyroïde, s'accompagnant principalement d'une réduction du taux de T3 et d'une tendance à l'augmentation du taux de TSH.
On a observé des signes microscopiques associés au ponatinib dans les ovaires (atrésie folliculaire accrue) et les testicules (dégénérescence minimale des cellules germinales) chez les animaux ayant été traités avec 5 mg/kg de ponatinib dans le cadre des études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus.
Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des excrétions d'électrolytes et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de pharmacologie de sécurité chez le rat.
Chez le rat, on a observé une toxicité embryo-fœtale sous la forme de perte post-implantatoire, de réduction du poids corporel du fœtus, et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses toxiques pour la mère. On a également observé de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses non toxiques pour la mère.
Durant une étude de fertilité chez les rats mâles et femelles, une réduction des paramètres de fertilité chez les femelles a été observée à des doses correspondant à des expositions systémiques inférieures aux expositions cliniques à la dose de 45 mg par jour. Des pertes d'embryons pré- et post-implantatoires ont été rapportées chez les rats femelles. Le ponatinib peut par conséquent altérer la fertilité féminine. Aucun effet sur les paramètres de fertilité chez les rats mâles n'a été constaté. La pertinence clinique de ces observations sur la fertilité humaine reste inconnue.
Chez les jeunes rats, on a observé une mortalité liée à des effets inflammatoires chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75, 1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de pré sevrage et la phase précoce de post sevrage. Le ponatinib n'a pas altéré de paramètres importants du développement dans l'étude de toxicité ayant porté sur les animaux juvéniles.
Durant une étude de cancérogénèse de deux ans chez le rat, l'administration orale de ponatinib à 0.05, 0.1, 0.2 mg/kg/jour chez les mâles et à 0.2 et 0.4 mg/kg/jour chez les femelles n'a pas entrainé d'effet carcinogène. Par contre, une dose de 0.8 mg/kg/jour chez les femelles, correspondant à une exposition systémique inférieure à l'exposition humaine à la dose de 45 mg par jour a mis en évidence une augmentation statistiquement significative de l'incidence de carcinomes à cellules squameuses de la glande clitoridienne. La pertinence clinique de cette observation pour l'espèce humaine reste inconnue. En outre, des hyperplasies et des tumeurs bénignes du stroma et des cordons sexuels dans les ovaires ont été observées déjà à partir de 0.4 mg/kg/jour. Un risque de carcinogénicité du ponatinib pour l'espèce humaine ne peut pas être totalement exclu.