Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité
Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés durant un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique PACE ayant porté sur 449 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur par ITK, dont certains exprimaient la mutation T315I BCR-ABL. Tous les patients ont reçu la dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour. Des ajustements de la dose jusqu'à 30 mg une fois par jour ou 15 mg une fois par jour étaient autorisées en cas de toxicité liée au traitement. Par ailleurs, après environ 2 ans de suivi, il a été recommandé à tous les patients en cours de traitement à la posologie de 45 mg par jour, une réduction de la dose, et ce même en l'absence d'événements indésirables, au regard de l'apparition continue d'événements vasculaires occlusifs dans l'essai clinique. Au moment de la soumission du rapport d'étude, tous les patients encore inclus dans l'étude bénéficiaient d'un suivi minimum de 64 mois. La durée médiane du traitement par Iclusig était respectivement de 32,2 mois chez les patients atteints de LMC PC, de 19,4 mois chez ceux atteints de LMC PA et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC PB/LAL Ph+. L'intensité médiane de la dose reçue était de 28 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PC, soit 63 % de la dose de 45 mg prévue; l'intensité médiane de la dose était supérieure dans les maladies plus avancées (32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA et 44mg /jour chez les patients atteints de LMC PB/LAL Ph+).
Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants: thrombopénie (44%), douleur abdominale (43%), éruption cutanée transitoire (42%), céphalées (38%), constipation (38%), sécheresse cutanée (37%), hypertension (32%), fatigue (31%), nausée (30%), pyrexie (30%), arthralgie (30%), neutropénie (25%), anémie (25%), diarrhée (22%), myalgie (21%), douleurs des extrémités (21%), douleur dorsale (20%), alanine aminotransférase augmentée (19%), toux (18%), dyspnée (17%), œdème périphérique (17%), asthénie (16%), aspartate aminotransférase augmentée (16%), perte de l'appétit (14%), infection des voies respiratoires hautes (13%), étourdissements (13%), taux de lipase augmenté (13%), vomissement (13%), douleurs osseuses (13%), insomnie (12%), spasmes musculaires (12%), rhinopharyngite (11%), infection du tractus urinaire (11%), douleur (11%) et prurit (10%).
Les effets indésirables graves les plus fréquents > 2 % étaient les suivants: pneumonie (7,3 %), pancréatite (5,8 %), douleurs abdominales (4,7 %), fibrillation auriculaire (4,5 %), pyrexie (4,5 %), infarctus du myocarde (4,0 %) artériopathie oblitérante périphérique (3,8 %), anémie (3,8 %), angine de poitrine (3,3 %), diminution du nombre de plaquettes sanguines (3,1 %), neutropénie fébrile (2,9 %), hypertension (2,9 %), maladie coronarienne (2,7 %), insuffisance cardiaque congestive (2,4 %), accident vasculaire cérébral (2,4 %), sepsis (2,4 %), cellulite (2,2 %), insuffisance rénale aiguë (2,0 %), infection des voies urinaires (2,0 %) et augmentation du taux de lipase (2,0 %).
Effets indésirables graves
Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 10 %, 7 % et 9 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables veineux occlusifs graves (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5 % des patients.
Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables artériels occlusifs (graves et non graves) ont été observés chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l'essai de phase 2 PACE avec un suivi minimum de 64 mois, parmi lesquels des effets indésirables graves ont été observés chez 20% des patients. Certains patients avaient présenté plus d'un événement. Le délai d'apparition médian des premiers événements artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement, dans l'étude PACE.
Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 % des patients. L'incidence des événements thromboemboliques est plus élevée chez les patients atteints de LAL Ph+ ou de LMC-PB que chez les patients atteints de LMC-PA ou de LMC-PC. Aucun événement veineux occlusif d'issue fatale n'a été rapporté.
Après un suivi minimum de 64 mois, l'incidence des événements indésirables ayant entraîné une interruption de traitement était de 20 % dans le groupe LMC-PC, de 11 % dans le groupe LMC-PA, de 15 % dans celui des LMC-PB et de 9 % dans celui des LAL Ph+.
Les effets indésirables rapportés chez tous les patients atteints de LMC et de LAL Ph+ sont présentés ci-après. Les catégories de fréquence sont: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000), et fréquences indéterminées (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
Infections et infestations
Très fréquents: infection des voies respiratoires hautes (13 %), rhinopharyngite (11 %), infection du tractus urinaire (11 %)
Fréquents: pneumonie, septicémie, folliculite, cellulite
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: thrombopénie (44 %), neutropénie (25 %), anémie (25 %)
Fréquents: pancytopénie, neutropénie fébrile, leucopénie, diminution du nombre de lymphocytes
Fréquence inconnue: microangiopathie thrombotique
Affections endocriniennes
Fréquents: hypothyroïdie
Affections du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: perte de l'appétit (14 %)
Fréquents: déshydratation, hypercholestérolémie, rétention hydrique, hypocalcémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypophosphatémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, perte de poids, hyponatrémie, hyperkaliémie, augmentation de la créatininémie
Occasionnels: syndrome de lyse tumorale
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (12 %)
Fréquents : état confusionnel
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (38 %), étourdissements (13 %)
Fréquents: accident vasculaire cérébral, infarctus cérébral, neuropathie périphérique, léthargie, migraine, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, accident ischémique transitoire, dysgeusie
Occasionnels: sténose de l'artère cérébrale, ischémie cérébrale, sensation de brûlure, neuropathie sensitive périphérique, névralgie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, polyneuropathie, paralysie du troisième nerf crânien, paralysie du quatrième nerf crânien, paralysie du septième nerf crânien, hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible*
* Rapports spontanés provenant de l'expérience après la mise sur le marché
Affections oculaires
Fréquents: vue trouble, sécheresse oculaire, œdème périorbitaire, œdème palpébral, conjonctivite, troubles visuels
Occasionnels: thrombose de la veine rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l'artère rétinienne, œdème maculaire cystoïde, diplopie, cécité unilatérale
Affections cardiaques
Fréquents: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, coronaropathie, angor, épanchement péricardique, fibrillation auriculaire, fraction d'éjection diminuée, palpitations, syndrome coronarien aigu, flutter auriculaire
Occasionnels: ischémie myocardique, gêne cardiaque, cardiomyopathie ischémique, spasme artériel coronarien, angor de Prinzmetal, dysfonctionnement du ventricule gauche
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (32 %)
Fréquents: artériopathie oblitérante périphérique (conduisant parfois à une amputation), ischémie périphérique, sténose des artères périphériques, claudication intermittente, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices
Occasionnels: altération de la circulation périphérique, infarctus splénique, embolie veineuse, thrombose veineuse, crise hypertensive, sténose de l'artère rénale
Fréquence inconnue : anévrismes et dissections artérielles
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (18 %), dyspnée (17 %)
Fréquents: embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis, dysphonie, hypertension pulmonaire
Affections gastrointestinales
Très fréquents: douleur abdominale (43 %), constipation (38 %), nausée (30 %), diarrhée (22 %), vomissement (13 %), taux de lipase augmenté (13 %)
Fréquents: pancréatite, amylasémie augmentée, reflux gastroœsophagien, stomatite, dyspepsie, ballonnement abdominal, gêne abdominale, sécheresse buccale, hémorragie gastrique
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: alanine aminotransférase augmentée (19 %), aspartate aminotransférase augmentée (16 %)
Fréquents: bilirubinémie augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gammaglutamyltransférase augmentée
Occasionnels: hépatotoxicité, insuffisance hépatique, jaunisse
Affections de la peau et du tissu souscutané
Très fréquents: éruption cutanée transitoire (42 %), sécheresse cutanée (37 %), prurit (10 %)
Fréquents: prurit transitoire, éruption cutanée exfoliative, érythème, alopécie, exfoliation cutanée, sueurs nocturnes, hyperhidrose, pétéchies, ecchymoses, peau douloureuse, dermatite exfoliative, hyperkératose, hyperpigmentation de la peau
Rares: Syndrome de Stevens-Johnson, panniculite (érythème noueux inclus)
Affections musculosquelettiques et systémiques
Très fréquents: arthralgie (30%), myalgie (21%), douleurs des extrémités (21%), douleur dorsale (20%), douleurs osseuses (13%), spasmes musculaires (12%)
Fréquents: douleur musculosquelettique, douleur cervicale, douleur thoracique musculosquelettique
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysfonctionnement érectile
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (31 %), pyrexie (30 %), œdème périphérique (17 %), asthénie (16 %), douleur (11 %)
Fréquents: frissons, syndrome pseudogrippal, douleur thoracique autre que cardiaque, masse, œdème du visage, malaise
Occasionnels: œdème localisé
Divers:
Pour tous les patients inclus dans l'essai de phase 2 PACE, la relation entre l'intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l'intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.
L'analyse du rapport entre l'intensité de la dose et la tolérance dans l'essai de phase 2 PACE a conclu, après ajustement avec les covariables, à une association significative entre l'intensité globale de la dose et un risque accru d'occlusion artérielle, avec un odds ratio d'environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistique portant sur les données relatives aux patients inclus dans l'essai de phase 1 suggèrent l'existence d'une relation entre l'exposition systémique (AUC) et la survenue d'événements artériels occlusifs. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d'événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d'ischémie et l'âge. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d'événements occlusifs vasculaires. Cependant, l'analyse a révélé l'existence possible d'un «effet de report» (effet rémanent) aux doses les plus élevées, de sorte qu'un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu'une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque.
Tableau 4 Incidence des premières occlusions artérielles (extraction des données: 06 Février 2017, tous les patients N = 449)

Une analyse a posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre la survie sans progression de la maladie et la survie globale en fonction de la survenue des évènements artériels occlusifs:
Les estimations de Kaplan-Meier concernant la survie globale chez les patients atteints de LMC-PC à 260 semaines (5 années) étaient de 72,0 % chez les patients sans évènement artériel occlusif et de 76,0 % chez les patients avec un évènement artériel occlusif.
Dans l'essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique propriétés/effets) avec une durée médiane de suivi de 31,1 mois, les évènements indésirables rapportés chez les patients atteints de LMC-PC avec OPTIC étaient généralement similaires à ceux rapportés chez les patients atteints de LMC-PC avec PACE. Des évènements indésirables artériels occlusifs globaux sont survenus chez 10 % des patients traités par Iclusig (cohorte de 45 mg) et des évènements indésirables graves sont survenus chez 4,3 % des patients (cohorte de 45 mg). Des évènements indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 9,6 % des patients traités à 45 mg par jour, chez 5,3 % des patients traités à 30 mg par jour et chez 3,2 % des patients traités à 15 mg par jour. Des évènements indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquences émergentes du traitement) sont survenus chez 4,3 %, 2,1 % et 3,2 % des patients traités par Iclusig (cohorte de 45 mg), respectivement. Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg, 1 patient a présenté une réaction thromboembolique veineuse. Deux cas de mort subite ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents médicaux de maladie cardiaque ou des facteurs de risque cardiaque significatifs qui recevaient Iclusig dans la cohorte de 45 mg.
Réactivation de l'hépatite B
Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR)
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR) aussi connu sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après commercialisation du produit (voir rubrique Mises en garde et précautions).
Réactions cutanées sévères
Des cas de réactions cutanées sévères (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés chez des patients traités par ponatinib après commercialisation du produit.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.