Pharmacocinétique

Absorption
Après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler, le délai moyen jusqu'à l'obtention des concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol et de glycopyrronium était d'environ 15 minutes et 5 minutes, respectivement.
La concentration d'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler était soit comparable, soit légèrement inférieure aux concentrations systémiques mesurées après l'inhalation de 150 µg d'indacatérol en monothérapie.
La biodisponibilité absolue de l'indacatérol après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler se situait entre 47% et 66%, celle du glycopyrronium étant d'environ 40%.
La concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) après l'inhalation de 110/50 µg d'Ultibro Breezhaler correspondait dans l'ensemble aux concentrations systémiques observées après l'inhalation de 50 µg de glycopyrronium en monothérapie.
Indacatérol
Après l'inhalation d'une dose unique ou de doses répétées d'indacatérol, la concentration maximale d'indacatérol dans le sérum était obtenue après environ 15 minutes en moyenne.
Les concentrations sériques d'indacatérol augmentaient après des inhalations répétées une fois par jour. L'état d'équilibre (steady state) a été atteint après environ 12 à 15 jours. Le taux d'accumulation moyen de l'indacatérol, autrement dit la valeur de l'AUC mesurée au cours de l'intervalle posologique de 24 heures au jour 14 ou 15 par rapport au jour 1, était de 2.9 à 3.8 pour des doses journalières inhalées de 75 µg à 600 µg.
Glycopyrronium
Après l'inhalation orale avec l'inhalateur de glycopyrronium, le glycopyrronium était rapidement absorbé et la concentration maximale dans le plasma était atteinte 5 minutes après l'inhalation.
Environ 90% de la concentration systémique après l'inhalation repose sur une absorption pulmonaire et 10% sur une absorption gastro-intestinale. La biodisponibilité absolue du glycopyrronium administré par voie orale est estimée à environ 5%.
Après des doses répétées à raison d'une inhalation par jour de glycopyrronium chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre (steady state) pharmacocinétique a été atteint en l'espace d'une semaine de traitement. Les valeurs moyennes des concentrations plasmatiques maximales et résiduelles de glycopyrronium à des doses de 50 µg une fois par jour étaient de respectivement 166 pg/ml et 8 pg/ml à l'état d'équilibre. Sous des doses de 100 et 200 µg une fois par jour, la concentration de glycopyrronium à l'état d'équilibre (steady state) (AUC mesurée entre deux doses) était environ 1.4 à 1.7 fois plus élevée qu'après la première dose. Des données comparatives sur l'élimination urinaire à l'état d'équilibre ou après la première dose permettent de conclure que l'accumulation systémique dans la plage posologique de 25 à 200 µg est indépendante des doses.
Distribution
Indacatérol
Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution (Vz) de l'indacatérol était de 2.361 à 2.557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 94.1 à 95.3% resp. 95.1 à 96.2%.
Glycopyrronium
Après perfusion intraveineuse, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) du glycopyrronium était de 83 litres et le volume de distribution dans la phase terminale (Vz) était de 376 litres. Le volume de distribution apparent dans la phase terminale après inhalation (Vz/F) était de 7310 litres, ce qui traduit l'élimination beaucoup plus lente de la substance après l'inhalation. La liaison du glycopyrronium aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro était de 38% à 41% pour des concentrations de 1 à 10 ng/ml. Ces concentrations étaient au moins 6 fois plus élevées que les pics de concentration plasmatiques moyens atteints à l'état d'équilibre (steady state) avec le schéma posologique de 50 µg une fois par jour.
Métabolisme
Indacatérol
Après l'administration orale d'indacatérol marqué par isotope radioactif dans une étude d'ADME (absorption, distribution, métabolisme, élimination) chez l'homme, on a principalement trouvé dans le sérum de l'indacatérol sous forme inchangée, représentant environ un tiers de l'AUC totale du médicament sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum était un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites fréquents de l'indacatérol étaient des O-glycuroconjugués phénoliques et l'indacatérol hydroxylé. Les autres métabolites identifiés étaient un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué de l'indacatérol et des produits C- et N-désalkylés.
Des essais in vitro ont montré que l'UGT1A1 est la seule isoforme d'UGT ayant métabolisé l'indacatérol en O-glycuroconjugué phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été mis en évidence dans des incubations avec les CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinants. Le CYP3A4 est considéré comme l'isoenzyme la plus importante dans l'hydroxylation de l'indacatérol. Des essais in vitro ont aussi montré que l'indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d'efflux Pgp.
Glycopyrronium
Les études du métabolisme in vitro ont mis en évidence des voies métaboliques comparables chez l'animal et chez l'homme pour le bromure de glycopyrronium. On n'a pas trouvé de métabolites uniquement propres à l'homme. Une hydroxylation conduit à la formation de différents métabolites mono- et dihydroxylés et une hydrolyse directe conduit à la formation d'un dérivé de l'acide carboxylique (M9).
Les études in vitro ont montré que plusieurs isoenzymes du CYP contribuent à la biotransformation oxydative du glycopyrronium. L'hydrolyse en M9 est probablement catalysée par des cholinestérases.
Après inhalation, les concentrations systémiques du M9 étaient en moyenne du même ordre de grandeur qu'après l'administration de la substance active de base. Comme les essais in vitro n'indiquent pas de métabolisme pulmonaire et que la présence du M9 dans la circulation à la suite d'une administration intraveineuse était peu importante (environ 4% de la Cmax et de l'AUC de la substance de base), on admet que le M9 est formé par hydrolyse présystémique de la fraction avalée de la dose de bromure de glycopyrronium inhalée et/ou à la suite d'un métabolisme de premier passage. Après inhalation, comme après administration intraveineuse, on n'a retrouvé que des quantités infimes de M9 dans les urines (soit ≤0.5% de la dose administrée). Des glycuroconjugués et/ou des sulfoconjugués du glycopyrronium ont été trouvés dans l'urine chez l'homme après inhalations répétées; ils correspondaient à environ 3% de la dose administrée.
Les essais d'inhibition in vitro suggèrent que le bromure de glycopyrronium n'a pas de propriété significative d'inhibition des CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4/5, des transporteurs d'efflux MDR1, MRP2 et MXR, ni des transporteurs d'influx OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 et OCT2. Les essais d'induction enzymatique in vitro n'ont pas montré d'induction cliniquement significative de l'une des isoenzymes du cytochrome P450 testées, ni de l'UGT1A1, ni des transporteurs MDR1 et MRP2 par le bromure de glycopyrronium.
Élimination
Indacatérol
Dans les essais cliniques qui prévoyaient entre autres le prélèvement d'échantillons d'urine, la quantité d'indacatérol éliminé sous forme inchangée dans l'urine était en règle générale inférieure à 2% de la dose administrée. La clairance rénale moyenne de l'indacatérol était située entre 0.46 et 1.20 l/h. Compte tenu du fait que la clairance sérique de l'indacatérol est de 18.8 à 23.3 l/h, la clairance rénale joue manifestement un rôle secondaire dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique (environ 2 à 6% de la clairance systémique).
Dans une étude ADME menée chez des patients ayant reçu de l'indacatérol par voie orale, l'élimination par les fèces a prédominé sur l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol éliminé chez l'homme par les fèces a principalement été excrété sous forme de substance native inchangée (54% de la dose) et dans une moindre mesure sous forme de métabolites hydroxylés de l'indacatérol (23% de la dose). Le bilan des masses était équilibré avec la présence de ≥90% de la dose dans les excréments.
Les concentrations sériques de l'indacatérol ont diminué selon un mode multiphasique avec une demi-vie terminale moyenne comprise entre 45.5 et 126 heures. La demi-vie effective calculée à partir de l'accumulation de l'indacatérol après des administrations répétées était située entre 40 et 56 heures. Cela est en accord avec le temps mesuré pour atteindre l'état d'équilibre (steady state), qui était de 12 à 15 jours.
Glycopyrronium
Après l'administration intraveineuse de bromure de glycopyrronium marqué au [3H], on a mesuré chez des sujets humains une élimination urinaire moyenne de la radioactivité en 48 heures correspondant à 85% de la dose. 5% de la dose ont en outre été retrouvés dans la bile. Le bilan des masses était donc presque équilibré.
L'élimination rénale de la substance de base représente environ 60 à 70% de la clairance totale du glycopyrronium disponible au niveau systémique, tandis que la clairance extrarénale représente environ 30 à 40%. Bien que la clairance biliaire contribue à la clairance extrarénale, la clairance extrarénale est probablement due en grande partie au métabolisme.
Après l'inhalation de doses monoquotidiennes uniques et répétées comprises entre 50 et 200 µg de glycopyrronium par des volontaires sains et des patients présentant une BPCO, la clairance rénale moyenne du glycopyrronium se situait entre 17.4 et 24.4 litres/h. Une sécrétion tubulaire active contribue à l'élimination rénale du glycopyrronium. Jusqu'à 20% de la dose ont été retrouvés dans l'urine sous forme de substance de base.
Les concentrations plasmatiques du glycopyrronium ont diminué de manière multiphasique. La demi-vie d'élimination terminale moyenne était beaucoup plus longue après inhalation (33 à 57 heures) qu'après injection intraveineuse (6.2 heures) et prise orale (2.8 heures). Le profil d'élimination permet de conclure qu'une absorption pulmonaire persistante a lieu et/ou que le glycopyrronium passe dans la circulation systémique à partir de 24 heures après l'inhalation.
Linéarité/non-linéarité
Indacatérol
Sous des doses croissantes (150 µg à 600 µg), l'exposition systémique à l'indacatérol a augmenté de manière dose-dépendante. L'exposition systémique est le résultat conjoint de l'absorption pulmonaire et intestinale.
Glycopyrronium
Chez les patients présentant une BPCO, les concentrations systémiques et l'élimination urinaire totale du glycopyrronium ont augmenté à peu près proportionnellement aux doses sur une plage posologique allant de 50 µg à 200 µg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients présentant une BPCO après inhalation d'Ultibro Breezhaler a montré que l'âge, le sexe et la masse maigre n'exercent pas d'influence significative sur les concentrations systémiques de l'indacatérol et du glycopyrronium. La masse maigre (fonction du poids et de la taille) a été identifiée comme covariable. Il y avait une corrélation négative entre la concentration systémique et la masse maigre (ou le poids corporel); compte tenu de l'ordre de grandeur des changements et de la précision prédictive de la masse maigre, on ne recommande néanmoins pas d'ajustement de la dose.
Le tabagisme et la valeur initiale du VEMS n'ont eu aucune influence manifeste sur les concentrations systémiques de l'indacatérol et du glycopyrronium après l'inhalation d'Ultibro Breezhaler.
Indacatérol
Selon une analyse de population des effets de l'âge, du sexe et du poids sur la concentration systémique chez des patients présentant une BPCO après inhalation, l'indacatérol peut être utilisé sans crainte à la dose recommandée dans tous les groupes d'âge et de poids et indépendamment du sexe.
La pharmacocinétique de l'indacatérol a été examinée avec deux génotypes UGT1A1 distincts: le génotype [(TA)6, (TA)6] parfaitement fonctionnel et le génotype [(TA)7, (TA)7] faiblement actif (génotype du syndrome de Gilbert). Cette étude a montré que l'AUC et la Cmax de l'indacatérol à l'état d'équilibre (steady state) étaient 1.2 fois supérieures en présence du génotype [(TA)7, (TA)7], ce qui laisse entendre que la concentration systémique de l'indacatérol n'est pas influencée significativement par le génotype UGT1A1.
Glycopyrronium
Une analyse pharmacocinétique de population des données de patients présentant une BPCO a identifié le poids corporel et l'âge comme étant des facteurs contribuant à la variabilité interindividuelle des concentrations systémiques. Le glycopyrronium à raison de 50 µg une fois par jour peut être administré à la dose recommandée dans tous les groupes d'âge et de poids corporel.
Le sexe, un tabagisme et la valeur initiale du VEMS n'ont eu aucune influence manifeste sur l'exposition systémique.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques cliniques de ses composants administrés en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée aux patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. On ne dispose d'aucune donnée sur les patients en insuffisance hépatique sévère.
Indacatérol: chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax ou l'AUC de l'indacatérol n'étaient pas modifiées de façon significative. Concernant la liaison aux protéines, aucune différence n'a été observée entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les témoins sains. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Glycopyrronium: aucune étude clinique n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le glycopyrronium est essentiellement éliminé de la circulation systémique par excrétion rénale (voir «Pharmacocinétique»). Une inhibition du métabolisme hépatique du glycopyrronium ne devrait pas entraîner une augmentation cliniquement significative de l'exposition systémique.
Patients présentant une insuffisance rénale
Sur la base des caractéristiques pharmacocinétiques cliniques de ses composants administrés en monothérapie, Ultibro Breezhaler peut être administré à la dose recommandée aux patients souffrant d'une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, Ultibro Breezhaler ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel du traitement.
Indacatérol: compte tenu de la faible importance de l'élimination urinaire par rapport à l'élimination totale de l'indacatérol de l'organisme, aucun essai n'a été conduit chez les patients présentant une insuffisance rénale.
Glycopyrronium: les concentrations systémiques du glycopyrronium sont influencées par une insuffisance rénale. Une augmentation modérée de la concentration systémique totale (AUC last) de jusqu'à 1.4 fois la valeur de base a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale, l'augmentation observée était d'un facteur allant jusqu'à 2.2. Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le glycopyrronium peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d'une BPCO présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (débit de filtration glomérulaire estimé eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2).
Origine ethnique
Ultibro Breezhaler: après ajustement à la masse maigre, on n'a pas observé d'incidence statistiquement significative de l'appartenance ethnique (japonais versus non-japonais) sur les concentrations des deux composants.
Indacatérol: on n'a pas observé de différences entre les différents sous-groupes ethniques. On ne dispose que d'une expérience très limitée concernant le traitement de populations noires.
Glycopyrronium: on n'a pas observé de différences significatives, du point de vue de l'exposition systémique totale (AUC), entre des sujets japonais et caucasiens. On ne dispose pas de données pharmacocinétiques suffisantes pour d'autres groupes ethniques ou races.