Propriétés/Effets

Code ATC
L03AX16
Classe pharmacothérapeutique: Autres immunostimulants.
Mécanisme d'action
Le plérixafor, dérivé du bicyclame, est un antagoniste réversible et sélectif du récepteur de chimiokine CXCR4. Il bloque la liaison de son ligand analogue, le facteur dérivé des cellules stromales-1α (SDF-1α), également connu sous le nom de CXCL12. La leucocytose résultant de l'administration du plérixafor et l'élévation du nombre de cellules souches hématopoïétiques circulantes semblent résulter d'une rupture de la liaison entre CXCR4 et son ligand analogue, se traduisant par la présence de cellules à la fois matures et pluripotentes dans la circulation systémique. Les cellules CD34+ mobilisées par le plérixafor sont fonctionnelles et permettent la reconstitution hématopoiétique et sont caractérisées par leur capacité d'autorenouvellement à long terme.
Pharmacodynamique
Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains, le pic de mobilisation des cellules CD34+ a été observé entre 6 et 9 heures après administration du plérixafor en monothérapie. Lors des études pharmacodynamiques menées chez des volontaires sains recevant le plérixafor et le G-CSF selon le même schéma d'administration que celui utilisé lors des études menées chez des patients, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique s'est maintenue entre 4 et 18 heures après l'administration du plérixafor, le pic étant atteint entre 10 et 14 heures.
Efficacité clinique
Lors des deux essais de phase III contrôlés et randomisés, les patients présentant un lymphome non hodgkinien ou un myélome multiple ont reçu 0,24 mg/kg de Mozobil ou un placebo chaque soir avant la cytaphérèse. Les patients ont reçu une dose matinale quotidienne de G-CSF de 10 μg/kg pendant 4 jours avant l'administration de leur première dose de plérixafor ou de placebo, ainsi que chaque matin avant la cytaphérèse. Les nombres optimum (5 ou 6 x 106 cellules/kg) et minimum (2 x 106 cellules/kg) de cellules CD34+/kg obtenus en un nombre donné de jours, ainsi que les critères composites principaux d'évaluation incluant la prise de greffe réussie sont présentés dans les Tableaux 2 et 4; la proportion de patients atteignant le nombre optimum de cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse est présenté dans les Tableaux 3 et 5.
Tableau 2. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3101 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien

a Valeur p calculée par le test χ² (Chi carré) de Pearson
b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥5 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 89; 59,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 29; 19,6 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥2 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 130; 86,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 70; 47,3 %), p < 0,001.
Tableau 3. Étude AMD3100-3101 – Proportion de patients atteints de lymphome non hodgkinien ayant obtenu ≥5 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse

a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Tableau 4. Résultats d'efficacité de l'étude AMD3100-3102 – Mobilisation de cellules CD34+ chez les patients atteints de myélome multiple

a Valeur p calculée par le test statistique de Cochran-Mantel-Haenszel ajustée sur le nombre initial de plaquettes
b D'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥6 x 106 cellules/kg en ≤2 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 106; 71,6 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 53; 34,4 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥6 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 112; 75,7 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 79; 51,3 %), p < 0,001; d'un point de vue statistique, un nombre significativement plus élevé de patients a obtenu ≥2 x 106 cellules/kg en ≤4 jours de cytaphérèse dans le groupe Mozobil et G-CSF (n = 141; 95,3 %) que dans le groupe placebo et G-CSF (n = 136; 88,3 %), p = 0,031.
Tableau 5. Étude AMD3100-3102 – Proportion de patients atteints de myélome multiple ayant obtenu ≥6 x 106 cellules CD34+/kg en fonction des jours de cytaphérèse

a Pourcentages déterminés selon la méthode de Kaplan-Meier
b n inclut tous les patients ayant eu au moins une cytaphérèse
Dans une étude de longue durée incluant 55 % des patients atteints de myélome multiple provenant de l'étude randomisée 3102, les patients ayant reçu du plérixafor lors de leur transplantation autologue ont montré une durée de rémission plus courte que les patients du groupe de contrôle. La durée de survie était cependant comparable dans les 2 groupes.
Protocole de rattrapage
Lors de l'essai AMD3100-3101 chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien, 62 patients (10 dans le groupe Mozobil + G-CSF et 52 dans le groupe placebo + G-CSF) qui n'étaient pas en mesure de mobiliser un nombre suffisant de cellules CD34+ et qui, par conséquent, ne pouvaient pas être transplantés, ont participé à un protocole de rattrapage en ouvert utilisant Mozobil et G-CSF. Parmi ces patients, 55 % (34 sur 62) ont mobilisé ≥2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès. Lors de l'essai AMD3100-3102 chez les patients atteints de myélome multiple, 7 patients (tous appartenant au groupe placebo + G-CSF) ont participé au protocole de rattrapage. 100 % des patients (7 sur 7) ont mobilisé ≥2 x 106 cellules CD34+/kg et ont été transplantés avec succès.
La quantité de cellules souches hématopoïétiques transplantée a été déterminée par l'investigateur et la totalité des cellules souches hématopoïétiques collectées n'était pas nécessairement transplantée. Lors des essais de phase III, le délai médian de récupération des neutrophiles (10 à 11 jours), le délai médian de récupération des plaquettes (18 à 20 jours) et le maintien de la prise de greffe jusqu'à 12 mois après la transplantation étaient identiques dans les groupes Mozobil et placebo.
Les données sur la mobilisation et la prise de greffe issues des études de phase II (plérixafor à la dose de 0,24 mg/kg administré le soir ou le matin précédant la cytaphérèse) chez les patients présentant un lymphome non hodgkinien, une maladie de Hodgkin ou un myélome multiple étaient identiques à celles des études de phase III.
Lors des essais contrôlés par placebo, l'augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique (cellules/µl) a été évaluée dans les 24 heures entre le jour précédant la première cytaphérèse et la première cytaphérèse (Tableau 6). Pendant cette période de 24 heures, la première dose de plérixafor 0,24 mg/kg ou de placebo a été administrée 10 à 11 heures avant l'aphérèse.
Tableau 6. Augmentation du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique suite à l'administration de Mozobil

Sécurité et efficacité en pédiatrie
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité de Mozobil ont été évaluées dans une étude contrôlée, multicentrique, en ouvert, chez des patients atteints de tumeurs solides (incluant neuroblastome, sarcome, sarcome d'Ewing) ou de lymphomes qui étaient éligibles à une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (DFI12860).
Les patients atteints de leucémie, ceux présentant un pourcentage élevé d'envahissement médullaire ainsi que ceux ayant précédemment reçu une greffe de cellules souches étaient exclus de l'étude.
Quarante-cinq patients pédiatriques (âgés de 1 à moins de 18 ans) ont été randomisés, selon un rapport 2:1, pour recevoir, soit Mozobil à la dose de 0,24 mg/kg, en plus d'une mobilisation standard (G-CSF avec ou sans chimiothérapie), soit une mobilisation standard seule (bras de contrôle). L'âge médian était de 5,3 ans (minimum: 1, maximum: 18) dans le bras Mozobil et de 4,7 ans (minimum: 1, maximum: 17) dans le bras de contrôle. Un seul patient âgé de moins de 2 ans a été randomisé dans le bras plérixafor. Le jour précédant la première cytaphérèse (c'est-à-dire avant la première administration de plérixafor pour le bras expérimental), les 2 groupes de traitement présentaient un déséquilibre en cellules CD34+ dans le sang périphérique avec une médiane de 15 cellules/µl dans le bras Mozobil contre 35 cellules/µl dans le bras de contrôle. L'analyse principale a montré que 80 % des patients du bras Mozobil ont au moins doublé leur nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse et celui de la première cytaphérèse, versus 28,6 % des patients seulement dans le bras de contrôle (p = 0,0019). L'augmentation médiane du nombre de cellules CD34+ dans le sang périphérique entre le matin du jour précédent la première cytaphérèse et celui de la première cytaphérèse, a été de 3,2 fois dans le bras Mozobil, versus 1,4 fois dans le bras de contrôle.
Par contre, il n'existait pas de différence cliniquement pertinente entre les deux groupes concernant le nombre total de cellules souches CD34+ récoltées au cours de l'étude, ni la proportion de patients transplantés par la suite.