Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez des patients atteints de lymphome ou de myélome multiple à la dose de 0,24 mg/kg après traitement préalable par G-CSF (10 µg/kg/jour pendant 4 jours consécutifs).
Afin de comparer la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du plérixafor suite à l'administration de doses de 0,24 mg/kg et de doses fixes (20 mg), une étude a été menée chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien (N = 61) qui ont été traités avec 0,24 mg/kg ou 20 mg de plérixafor. L'étude a été menée chez des patients pesant 70 kg ou moins. La dose fixe de 20 mg a montré une exposition 1,43 fois plus élevée (AUC0-10h) que la dose de 0,24 mg/kg (tableau ci-dessous). La dose fixe de 20 mg n'a pas montré de différence statistiquement significative du taux de réponse, mais celui-ci était numériquement plus élevé (différence de taux de 5,2 % [60,0 % vs 54,8 %] selon les données du laboratoire local et différence de 11,7 % [63,3 % vs 51,6 %] selon les données du laboratoire central) pour atteindre la cible de ≥5 × 106 cellules CD34+/kg, comparé à la dose en fonction du poids en mg/kg. Le temps médian pour atteindre ≥5 × 106 cellules CD34+/kg était de 3 jours pour les deux groupes de traitement, et le profil de sécurité entre les groupes était similaire. Un poids corporel de 83 kg a été choisi comme le seuil limite à partir duquel les patients passent d'une dose fixe à une dose en fonction du poids (83 kg x 0,24 mg = 19,92 mg/kg).
Comparaisons des expositions systémiques (AUC0-10h) sous dose fixe et dose en fonction du poids corporel

Absorption
Le plérixafor est rapidement absorbé après l'injection sous-cutanée, atteignant ses concentrations maximales après 30 à 60 minutes environ (tmax). Lors de l'administration sous-cutanée d'une dose de plérixafor de 0,24 mg/kg aux patients, après 4 jours de traitement préalable par G-CSF, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'exposition systémique (AUC0-24) du plérixafor étaient respectivement de 887 ± 217 ng/ml et de 4337 ± 922 ng.h/ml.
Distribution
Le plérixafor se fixe modérément jusqu'à 58 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution apparent du plérixafor chez l'homme est de 0,3 l/kg, ce qui démontre que le plérixafor est largement confiné dans l'espace extravasculaire, sans y être limité.
Métabolisme
Le plérixafor n'est métabolisé in vitro ni par les microsomes hépatiques humains ni par les hépatocytes humains. Par ailleurs, il ne présente pas d'effet inhibiteur in vitro sur les enzymes du CYP450 principalement impliquées dans le métabolisme des médicaments (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4/5). Lors des études in vitro sur les hépatocytes humains, le plérixafor n'a pas eu d'effet inducteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Ces résultats suggèrent que le plérixafor est faiblement impliqué dans les interactions médicamenteuses dépendant du cytochrome P450.
Élimination
Le plérixafor est excrété principalement par voie urinaire. Après l'administration d'une dose de 0,24 mg/kg chez des volontaires sains avec fonction rénale normale, environ 70 % de la dose a été excrétée inchangée dans les urines au cours des premières 24 heures suivant l'administration. La demi-vie d'élimination (t½) plasmatique est de 3 à 5 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun effet du sexe sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.
Troubles de la fonction rénale
Insuffisance rénale
Après l'administration d'une dose unique de plérixafor de 0,24 mg/kg, la clairance était diminuée chez les sujets présentant des degrés divers d'insuffisance rénale et était corrélée positivement avec la clairance de la créatinine (CrCl). Les valeurs moyennes de l'AUC0-24 du plérixafor chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CrCl 51-80 ml/min), modérée (CrCl 31-50 ml/min) ou sévère (CrCl ≤30 ml/min) étaient respectivement de 5410, 6780 et 6990 ng.h/ml; elles étaient donc supérieures aux valeurs d'exposition systémique observées chez les sujets sains à fonction rénale normale (5070 ng.h/ml). L'insuffisance rénale n'a aucun effet sur la Cmax.
Patients âgés
Une analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucun effet de l'âge sur les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor.
Enfants et adolescents
Les propriétés pharmacocinétiques du plérixafor ont été évaluées chez 48 patients (de 1 à moins de 18 ans) atteints de tumeurs solides à des doses sous-cutanées de 0,16, 0,24 et 0,32 mg/kg, avec une mobilisation standard (G-CSF avec ou sans chimiothérapie). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population et de la même manière que chez les adultes, une posologie en μg/kg résulte en une augmentation de l'exposition au plérixafor avec l'augmentation du poids corporel chez les patients pédiatriques. Pour le même schéma posologique basé sur le poids de 240 μg/kg, l'exposition moyenne au plérixafor (AUC0-24h) est plus faible chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1410 ng.h/ml), de 6 à < 12 ans (2318 ng.h/ml), et de 12 à < 18 ans (2981 ng.h/ml) que chez les adultes (4337 ng.h/ml). Sur la base du modèle de pharmacocinétique de population, les expositions moyennes au plérixafor (AUC0-24h) à une dose de 320 μg/kg chez les patients pédiatriques âgés de 2 à < 6 ans (1905 ng.h/ml), de 6 à < 12 ans (3063 ng.h/ml), et de 12 à < 18 ans (4015 ng.h/ml) sont plus proches de l'exposition chez les adultes recevant 240 μg/kg.
Cependant, la mobilisation des cellules CD34+ dans le sang périphérique a été observée durant la 2ème étape de l'essai.