Données précliniques

Les résultats de plusieurs études menées chez le rat et la souris, portant sur l'administration sous- cutanée d'une dose unique de plérixafor, ont montré que le médicament pouvait provoquer des effets neuromusculaires sévères mais transitoires (mouvements non coordonnées), des effets de type sédatif (hypoactivité), une dyspnée, un décubitus ventral ou latéral, et/ou des spasmes musculaires. D'autres effets du plérixafor ont été observés systématiquement dans des études chez l'animal, lors de l'administration de doses répétées, notamment hyperleucocytose, augmentation de l'excrétion urinaire du calcium et du magnésium chez le rat et le chien, splénomégalie légère chez le rat et diarrhées et tachycardie chez le chien. Des signes anatomopathologiques d'hématopoïèse extramédullaire ont été observés dans le foie et la rate des chiens et/ou des rats. Un ou plusieurs de ces résultats ont souvent été observés à des expositions systémiques de même ordre que celles de l'homme, ou légèrement supérieures.
Chez des rats juvéniles ayant reçu du plérifaxor (de 1,5 mg/kg à 15 mg/kg) jusqu'au 50e jour de vie, des effets similaires à ceux observés chez les rats adultes ont été observés.
La marge de sécurité dans l'étude sur les rats juvéniles à la dose maximale tolérée (MTD) de 90 mg/m2 (soit 15 mg/kg/jour) est > 24 basée sur l'AUC par rapport à l'exposition à la dose clinique pédiatrique la plus élevée de 11,8 mg/m2 (soit 0,32 mg/kg) chez les enfants de 2 à 12 ans.
Un test in vitro sur l'activité des récepteurs a démontré que le plérixafor, à une concentration (5 µg/ml) plusieurs fois supérieure au niveau systémique humain maximum, possède une affinité de liaison modérée à forte à différents récepteurs essentiellement situés sur des terminaisons nerveuses pré-synaptiques dans le SNC et/ou le SNP (récepteurs du canal calcique de type N, du canal potassique SKCA, récepteur H3 de l'histamine, de l'acétylcholine muscarinique M1 et M2, adrénergique α1B et α2C, du neuropeptide Y/Y1 et récepteurs NMDA du glutamate liant les polyamines). La pertinence clinique de ces données n'est pas connue.
Des études pharmacologiques de tolérance du plérixafor administré par voie intraveineuse chez le rat ont montré une dépression respiratoire et cardiaque à des expositions systémiques légèrement supérieures à celles observées en clinique humaine. En revanche, une administration par voie sous-cutanée a montré des effets respiratoires et cardiovasculaires uniquement à des niveaux d'exposition systémiques supérieurs.
SDF-1α et CXCR4 jouent un rôle majeur dans le développement embryo-fœtal. Chez le rat et le lapin, il a été démontré que le plérixafor entraînait une augmentation des résorptions, une diminution du poids fœtal, un retard de développement squelettique et une augmentation des anomalies fœtales. Les données issues des modèles animaux suggèrent également une modulation de l'hématopoïèse fœtale, une vascularisation et un développement cérébelleux liés à SDF-1α et CXCR4. L'exposition systémique à la dose sans effet indésirable observé (NOAEL) pour effet tératogène chez le rat et le lapin est égale ou inférieure à celle observée aux doses thérapeutiques chez les patients. Ce potentiel tératogène est vraisemblablement dû à son mécanisme d'action pharmacodynamique.
Dans des études de distribution chez le rat, des concentrations de plérixafor radiomarqué ont été détectées dans les organes reproducteurs (testicules, ovaires, utérus) deux semaines après l'administration d'une dose unique ou de 7 doses répétées quotidiennes chez le mâle et après 7 doses répétées quotidiennes chez la femelle. La vitesse d'élimination tissulaire était lente.
Les effets potentiels du plérixafor sur la fertilité masculine et sur le développement post-natal n'ont pas été évalués dans des études précliniques.
Aucune étude de carcinogénicité du plérixafor n'a été menée. Le plérixafor n'était pas génotoxique sur une batterie suffisante de tests de génotoxicité.
À doses discontinues, le plérixafor a inhibé la croissance tumorale sur des modèles in vivo de lymphome non hodgkinien, de glioblastome, de médulloblastome et de leucémie aiguë lymphoblastique. Une augmentation de la croissance du lymphome non hodgkinien a été observée après administration continue de plérixafor pendant 28 jours. Le risque potentiel associé à cet effet devrait être faible étant donné la courte durée du traitement par le plérixafor chez l'homme.