Propriétés/Effets

Code ATC
C09DA09
Mécanisme d'action
Edarbyclor
Edarbyclor est une association d'azilsartan médoxomil (antagoniste de l'angiotensine; sous forme de sel de potassium) et de chlortalidone (diurétique thiazidique).
L'azilsartan médoxomil est un promédicament qui est hydrolysé en azilsartan dans le tractus gastro-intestinal pendant l'absorption. L'azilsartan est un antagoniste sélectif du sous-type 1 de récepteur de l'angiotensine II. La chlortalidone est un diurétique monosulfamide (apparenté aux thiazides). Sur le plan chimique, il se différencie des diurétiques thiazidiques par l'absence de structure benzothiadiazine.
Les principes actifs d'Edarbyclor agissent par deux mécanismes différents pour réguler la pression artérielle. L'azilsartan bloque les effets de l'angiotensine II sur le myocarde et les muscles lisses vasculaires (vasoconstriction) et sur les cellules surrénaliennes et rénales (réabsorption du sodium). La chlortalidone provoque une diurèse avec élimination accrue de sodium et de chlorure au niveau du tubule rénal distal (partie initiale du tube contourné distal).
Azilsartan médoxomil
L'angiotensine II est formée à partir de l'angiotensine I dans une réaction catalysée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA, kinase II). L'angiotensine II est la principale hormone hypertensive du système rénine-angiotensine; ses effets incluent: vasoconstriction, stimulation de la synthèse et de la libération d'aldostérone, stimulation cardiaque et réabsorption rénale du sodium. L'azilsartan bloque les effets vasoconstricteurs et libérateurs d'aldostérone de l'angiotensine II en inhibant de manière sélective la liaison de l'angiotensine II au récepteur AT1 dans de nombreux tissus, tels que les muscles lisses vasculaires et les surrénales. Il exerce donc son action indépendamment de la voie de synthèse de l'angiotensine II.
De nombreux tissus comportent également un récepteur AT2, on ignore cependant si celui-ci est associé à l'homéostasie cardiovasculaire. L'azilsartan présente une affinité 10 000 fois plus forte pour le récepteur AT1 que pour le récepteur AT2.
Le blocage du système rénine-angiotensine par les inhibiteurs de l'ECA qui inhibent la biosynthèse de l'angiotensine II à partir de l'angiotensine I est souvent utilisé dans le traitement de l'hypertension. Les inhibiteurs de l'ECA inhibent aussi la dégradation de bradykinine, une réaction catalysée par l'ECA. Comme l'azilsartan n'inhibe pas l'ECA (kinase II), il ne devrait pas influencer non plus la concentration de bradykinine. On ignore jusqu'ici si cette différence est pertinente sur le plan clinique. L'azilsartan ne se lie pas à (et ne bloque pas) d'autres récepteurs ou canaux ioniques connus pour jouer un rôle important dans les mécanismes de régulation cardiovasculaire.
Le blocage du récepteur AT1 inhibe la rétroaction négative de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine. L'augmentation de l'activité de la rénine plasmatique et de la concentration sanguine d'angiotensine II qui en résulte ne compense pas les effets antihypertenseurs de l'azilsartan.
Chlortalidone
La chlortalidone provoque une diurèse avec élimination accrue de sodium et de chlorure. Il semble que son site d'action se situe au niveau du tube rénal distal (partie initiale du tube contourné distal). Les effets diurétiques de la chlortalidone provoquent une diminution du volume du liquide extracellulaire, du volume plasmatique, du débit cardiaque, du sodium échangeable total, du taux de filtration glomérulaire et du débit plasmatique rénal. Bien que le mécanisme d'action de la chlortalidone et des médicaments apparentés ne soit pas complètement élucidé, il semble que la déplétion hydrosodée soit à la base de son effet antihypertenseur.
Pharmacodynamique
Edarbyclor
Les comprimés d'Edarbyclor se sont révélés efficaces pour diminuer la pression artérielle. L'azilsartan médoxomil et la chlortalidone diminuent tous deux la pression artérielle en réduisant la résistance périphérique, mais par des mécanismes d'action complémentaires. Chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 80 mg d'azilsartan médoxomil, le passage à Edarbyclor 40/12,5 mg permet une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique / diastolique de 13/6 mmHg. Chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par 25 mg de chlortalidone, le passage à Edarbyclor 40/12,5 mg permet une diminution supplémentaire de la pression artérielle systolique / diastolique de 10/7 mmHg.
Azilsartan médoxomil
L'azilsartan inhibe de manière dose-dépendante l'effet hypertenseur d'une perfusion d'angiotensine II. Une dose unique d'azilsartan, correspondant à 32 mg d'azilsartan médoxomil, a inhibé l'effet hypertenseur maximal jusqu'à environ 90% et d'environ 60% après 24 heures. Après administration unique et répétée d'azilsartan médoxomil à des sujets sains, les concentrations plasmatiques d'angiotensine I et II et l'activité rénine plasmatique ont augmenté, tandis que la concentration plasmatique d'aldostérone a diminué. Aucun effet cliniquement significatif sur la concentration sérique de potassium ou de sodium n'a été observé.
Chlortalidone
Chez les patients dont la fonction rénale est normale, la diurèse est provoquée avec 12,5 mg de chlortalidone. L'augmentation de l'excrétion urinaire de sodium et de chlorure et, à un moindre degré, l'accroissement du potassium urinaire qui en résultent sont dose-dépendants et se manifestent aussi bien chez le sujet sain que chez les patients présentant un œdème. L'effet diurétique apparaît en 2 à 3 heures, est maximal après 4 à 24 heures et peut durer 2 à 3 jours.
Efficacité clinique
L'effet antihypertenseur d'Edarbyclor a été évalué au total dans 5 études randomisées et contrôlées, dont 4 études en double aveugle, contrôlées contre un traitement actif et 1 étude à long terme ouverte, contrôlée contre un traitement actif. La durée des études a été comprise entre 8 semaines et 12 mois et l'intervalle posologique a été compris entre 20/12,5 mg et 80/25 mg une fois par jour. Au total, 5310 patients (3082 ont reçu Edarbyclor et 2228 un produit comparatif actif) atteints d'hypertension modérée ou sévère ont été évalués. L'âge moyen des patients randomisés était de 57 ans, 52% des participants étaient des hommes, 72% des patients étaient de race blanche, 21% des patients étaient de race noire, 15% des patients étaient diabétiques et 70% des patients avaient une insuffisance rénale légère ou modérée; l'IMC moyen était de 31,6 kg/m2.
Une étude factorielle de 8 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif, en groupes parallèles, menée chez des patients atteints d'hypertension modérée à sévère, a évalué l'effet antihypertenseur d'Edarbyclor par rapport aux monothérapies correspondantes. L'étude a englobé 1714 patients qui avaient au début de l'étude une pression systolique comprise entre 160 et 190 mmHg (en moyenne de 165 mmHg) et une pression diastolique <119 mmHg (en moyenne de 95 mmHg) et qui ont été randomisés dans l'un des 11 bras thérapeutiques actifs.
Les 6 associations thérapeutiques évaluées d'azilsartan médoxomil 20, 40 ou 80 mg et de chlortalidone 12,5 ou 25 mg ont entrainé, à la concentration minimale de principes actifs (trough), une diminution statistiquement significative de la pression systolique et diastolique déterminée par une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) et une mesure clinique, par rapport aux différentes monothérapies correspondantes.
Après 8 semaines de traitement par Edarbyclor 40/12,5 mg, la réduction de pression systolique/diastolique a été de 37/16 mm Hg, contre 21/7 mm Hg sous chlortalidone 12,5 mg et 23/9 mm Hg sous azilsartan médoxomil 40 mg. Sous Edarbyclor 40/25 mg, la réduction de pression systolique/diastolique a été de 40/17 mm Hg, contre 27/9 mm Hg sous chlortalidone 25 mg et 23/9 mm Hg sous azilsartan médoxomil 40 mg.
La diminution de la pression artérielle mesurée cliniquement semble être plus importante que celle déterminée par MAPA, car la première inclut un effet placebo qui n'a pas été mesuré directement. L'effet antihypertenseur est survenu en grande partie au cours de la 1re ou de la 2e semaine de traitement. L'effet antihypertenseur s'est maintenu pendant la période de 24 heures.
Edarbyclor a réduit efficacement la pression artérielle, indépendamment de l'âge, du sexe ou de l'appartenance ethnique des patients.
Edarbyclor s'est révélé efficace dans le traitement de patients à peau noire (appartenant généralement à une population à rénine basse).
Dans une étude en double aveugle de 12 semaines, avec titration forcée, menée chez des patients atteints d'hypertension modérée à sévère, Edarbyclor 40/25 mg s'est révélé statistiquement supérieur à l'association olmésartan médoxomil/hydrochlorothiazide (OLM/HCTZ) 40/25 mg pour diminuer la pression systolique (p<0,001). A la 12e semaine, la variation de la pression systolique/diastolique cliniquement validée par rapport à la valeur initiale a été de -43/-19 mm Hg dans le groupe de titration Edarbyclor 40/25 mg, contre -37/-16 mm Hg dans le groupe de titration OLM/HCTZ 40/25 mg. Au sein des groupes de titration, une diminution progressive et cliniquement significative de la pression artérielle a été observée, l'effet maximal ayant été observé dans la 2e semaine. Des résultats similaires ont été obtenus dans tous les sous-groupes, définis selon l'âge, le sexe ou l'appartenance ethnique des patients.
Lors de la mesure par MAPA, Edarbyclor a diminué la pression artérielle plus efficacement que l'OLM/HCTZ, à toutes les heures de l'intervalle de prise de 24 heures.
Résultats cardiovasculaires
Il n'existe aucune donnée d'étude avec Edarbyclor prouvant l'existence d'une diminution du risque cardiovasculaire chez les patients hypertendus.