Pharmacocinétique

Edarbyclor
Après administration orale d'Edarbyclor, les concentrations plasmatiques maximales d'azilsartan et de chlortalidone sont respectivement atteintes après 3 heures et 1 heure. Les taux (Cmax et Tmax) et le degré (ASC) d'absorption de l'azilsartan sont similaires, que celui-ci soit administré seul ou en association avec la chlortalidone. Les degrés (ASC) d'absorption de la chlortalidone sont similaires, que celle-ci soit administrée seule et ou en association avec l'azilsartan médoxomil; la concentration maximale (Cmax) de la chlortalidone d'Edarbyclor a cependant été plus élevée (de 47%). Les demi-vies d'élimination de l'azilsartan et de la chlortalidone sont environ de 12 et 45 heures.
Les repas n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la biodisponibilité d'Edarbyclor.
Azilsartan médoxomil
Après administration orale, l'azilsartan médoxomil est rapidement hydrolysé en sa fraction active, l'azilsartan, dans le tractus gastro-intestinal et/ou pendant l'absorption. Selon des études in vitro, la carboxyméthylènebuténolidase participe à l'hydrolyse au niveau de l'intestin et du foie. Les estérases plasmatiques sont également impliquées dans l'hydrolyse de l'azilsartan médoxomil en azilsartan.
Absorption
Azilsartan médoxomil
La biodisponibilité orale absolue estimée de l'azilsartan médoxomil sur la base des taux plasmatiques d'azilsartan est d'environ 60%. Après administration orale d'azilsartan médoxomil, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d'azilsartan sont atteintes en 1,5 à 3 heures. Les aliments n'ont pas d'incidence sur la biodisponibilité de l'azilsartan (voir «Posologie / Mode d'emploi»).
Chlortalidone
La biodisponibilité d'une dose orale de 50 mg de chlortalidone est d'environ 64%. Les concentrations sanguines maximales sont atteintes après environ 8 à 12 heures après la prise. La concentration sanguine maximale est en moyenne de 1,5 μg/ml (4,4 μmol/l) après la prise de 25 mg, et de 3,2 μg/ml (9,4 μmol/l) après la prise de 50 mg.
Distribution
Azilsartan médoxomil
Le volume de distribution de l'azilsartan est d'environ 16 litres. L'azilsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99%), principalement à l'albumine sérique. La liaison protéique est constante à des concentrations plasmatiques d'azilsartan nettement supérieures à celles atteintes avec les doses recommandées.
Chlortalidone
L'augmentation de l'ASC est proportionnelle à la dose dans l'intervalle jusqu'à 100 mg. Lors d'une administration répétée de 50 mg/j, la concentration sanguine atteint l'état d'équilibre après 1 à 2 semaines et est en moyenne de 7,2 µg/ml (21,2 µmol/l) à la fin de l'intervalle posologique de 24 heures.
Seule une faible fraction de chlortalidone est sous forme libre dans le sang, car son accumulation dans les érythrocytes et sa liaison aux protéines plasmatiques sont importantes. Du fait que la chlortalidone se lie fortement et avec une forte affinité à l'anhydrase carbonique des érythrocytes, seul environ 1,4% de la quantité totale de chlortalidone présente dans le sang total est retrouvé dans le plasma à l'état d'équilibre lors du traitement à une posologie de 50 mg/j. In vitro, la liaison de la chlortalidone aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 76%, la majeure partie étant liée à l'albumine.
La chlortalidone franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Chez les patientes recevant 50 mg de chlortalidone par jour avant et après l'accouchement, les taux de chlortalidone dans le sang fœtal total se sont montés à environ 15% de ceux mesurés dans le sang maternel. Les concentrations de chlortalidone dans le liquide amniotique et dans le lait maternel s'élèvent à environ 4% du taux sanguin chez la mère.
Métabolisme
Azilsartan-médoxomil
L'azilsartan est métabolisé en deux métabolites principaux. Le métabolite majeur dans le plasma, désigné par métabolite M-II, est formé par O-désalkylation; le métabolite mineur, dit métabolite M-I, est formé en moindre quantité par décarboxylation. La création du métabolite M-II corrèle principalement avec l'activité de CYP2C9. L'exposition systémique aux deux métabolites chez l'homme est d'environ 50% (M-II) et inférieure à 1% (M-I) de celles de l'azilsartan. Les M-I et M-II ne contribuent pas à l'activité pharmacologique de l'azilsartan. L'influence du génotype de CYP2C9 sur la pharmacocinétique de l'azilsartan n'a pas été étudiée.
Élimination
Azilsartan-médoxomil
Après administration d'une dose orale d'azilsartan médoxomil marqué au 14C, environ 55% de la radioactivité ont été dosés dans les selles et environ 42% dans l'urine, 15% de la dose ayant été excrétée dans l'urine sous forme d'azilsartan. La demi-vie d'élimination de l'azilsartan est d'environ 11 heures, sa clairance rénale d'environ 2,3 ml/min. Les taux d'équilibre d'azilsartan sont obtenus dans les 5 jours et aucune accumulation dans le plasma ne se produit en cas d'administration quotidienne répétée.
Chlortalidone
La demi-vie d'élimination n'est pas modifiée dans le traitement au long cours. La demi-vie d'élimination de la chlortalidone s'élève en moyenne à 50 heures dans le sang total comme dans le plasma. La chlortalidone est excrétée en majeure partie par voie rénale avec une clairance plasmatique moyenne de 60 ml/min. Le métabolisme et l'excrétion par voie hépatique et biliaire ont un rôle moindre dans l'élimination. En l'espace de 120 heures, environ 70% de la dose de la chlortalidone sont excrétés dans les urines et les fèces, surtout sous forme inchangée.
Linéarité / Non linéarité
Azilsartan médoxomil
Après administration unique ou multiple, une proportionnalité à la dose de l'exposition a été observée pour l'azilsartan dans la plage comprise entre 20 mg et 320 mg d'azilsartan médoxomil.
Cinétique pour certains groupes de patients
Azilsartan médoxomil
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'azilsartan n'a pas été étudiée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
Patients âgés
La pharmacocinétique de l'azilsartan ne diffère pas de manière significative entre les patients jeunes (de 18 à 45 ans) et les patients âgés ( de 65 à 85 ans).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, l'exposition totale à l'azilsartan (ASC) a été augmentée respectivement de ±30%, ±25% et ±95%. Il n'a pas été observé d'augmentation (±5%) chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Toutefois, on ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir «Posologie / Mode d'emploi»). L'hémodialyse n'élimine pas l'azilsartan de la circulation générale.
Troubles de la fonction hépatique
L'administration d'azilsartan pendant 5 jours au maximum chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) a entraîné une légère augmentation de l'exposition à l'azilsartan (ASC augmentée de 1,3 à 1,6 fois) (voir «Posologie / Mode d'emploi»). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
Sexe
La pharmacocinétique de l'azilsartan ne présente pas de différence significative entre hommes et femmes. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base du sexe.
Race
La pharmacocinétique de l'azilsartan ne présente pas de différence significative entre les populations noire et blanche. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire sur la base de l'origine ethnique.
Chlortalidone
La pharmacocinétique de la chlortalidone ne semble pas modifiée par un dysfonctionnement rénal.
Le facteur susceptible de ralentir l'élimination sanguine ou plasmatique du médicament est probablement l'affinité de ce dernier pour l'anhydrase carbonique érythrocytaire.
Chez le sujet âgé, l'élimination de la chlortalidone est plus lente que chez l'adulte jeune en bonne santé et ce, bien que l'absorption soit la même. Une surveillance médicale attentive est donc indiquée chez les personnes d'âge avancé recevant de la chlortalidone.