Données précliniques

Carcinogénicité, mutagénicité et atteinte à la fertilité
Aucune étude de carcinogénicité, de mutagénicité et d'atteinte à la fertilité n'a été réalisée avec l'association d'azilsartan médoxomil et de chlortalidone. Des études correspondantes ont cependant été réalisées avec l'azilsartan médoxomil.
Azilsartan médoxomil
Carcinogénicité
Le potentiel carcinogène de l'azilsartan médoxomil et du M-II, le métabolite principal chez l'homme, a fait l'objet d'une étude de 6 mois sur des souris transgéniques rasH2 et d'une étude de 2 ans sur des rats. Aucune des deux substances ne s'est avérée carcinogène chez ces espèces. L'azilsartan, le principe actif issu du promédicament azilsartan médoxomil, ne s'est pas révélé carcinogène dans les études de 2 ans sur souris et rats.
Mutagénicité
Les études in vitro et in vivo du potentiel mutagène et d'activité clastogène de l'azilsartan médoxomil, de l'azilsartan et du M-II indiquent que ces substances ne comportent aucun risque génotoxique pour l'homme.
Atteinte à la fertilité
L'azilsartan médoxomil, l'azilsartan et le M-II n'ont exercé aucune influence sur la fertilité masculine et féminine.
Propriétés toxicologiques et/ou pharmacologiques chez l'animal
Edarbyclor
Les profils de sécurité de l'azilsartan médoxomil et de la chlortalidone en monothérapie ont été étudiés séparément. Pour caractériser le profil toxicologique d'Edarbyclor, une étude de toxicité de 13 semaines à doses répétées a été réalisée chez le rat. Les résultats de cette étude indiquent que l'administration combinée d'azilsartan médoxomil, de M-II et de chlortalidone entraîne une exposition accrue à la chlortalidone. La toxicité pharmacologique, incluant une réduction de la prise de poids et une diminution de la prise alimentaire chez le rat mâle, ainsi qu'une hyperazotémie dans les deux sexes, a été augmentée lors de l'administration concomitante d'azilsartan médoxomil, de M-II et de chlortalidone. A l'exception de ces résultats, aucun effet toxicologique synergique n'a été retrouvé dans cette étude.
Dans une étude sur le développement embryo-fœtal chez le rat, aucun effet tératogène ni aucune augmentation de la mortalité fœtale n'ont été observés dans les portées de femelles traitées simultanément par l'azilsartan médoxomil, le M-II et la chlortalidone à des doses toxiques pour la mère.
Azilsartan médoxomil
Toxicité de reproduction
L'azilsartan médoxomil, l'azilsartan et le M-II ne se sont pas révélés tératogènes chez le rat et le lapin. Dans des études de développement péri- et post-natal de rats, des effets indésirables sur la viabilité des petits ont été observés après l'administration d'azilsartan médoxomil à des rates gravides et allaitantes (avec, sur base des mg/m2, une dose de 1,2 fois la dose maximale recommandée chez l'homme). Chez le rat, l'azilsartan passait le placenta, se retrouvait dans les fœtus de rates gravides et était excrété dans le lait de rates allaitantes.
Chlortalidone
Les essais d'induction de mutations génétiques sur des bactéries ou des cultures de cellules de mammifères ont présenté des résultats négatifs. Dans des cultures de cellules d'ovaires de hamsters de Chine (cellules CHO), des doses cytotoxiques élevées ont entraîné des aberrations chromosomiques. L'examen de capacité de réparation d'ADN sur des hépatocytes de rats ou des micronucléi dans la moelle osseuse de souris ou dans le foie de rats n'a pas montré d'induction de dommages chromosomiques. Ainsi les résultats sur les cellules CHO sont considérés comme un effet cytotoxique et non pas génotoxique. Il est alors conclu que la chlortalidone n'a pas d'effet mutagène pour l'homme.
Des études de carcinogénicité de longue durée n'ont pas été effectuées avec la chlortalidone.
Des études de tératogénicité sur la souris, le rat, le hamster et le lapin n'ont pas laissé apparaître un potentiel tératogène. Une augmentation du taux de résorption a été observée dans 1 étude réalisée chez la souris à une dose, mais cette augmentation n'a pas été retrouvée dans 3 autres études réalisées chez la souris à la même dose. Une étude chez le rat a déjà révélé une augmentation de la toxicité embryo-fœtale en présence d'une toxicité maternelle à la dose la plus faible de 75 mg/kg; toutefois, aucun résultat similaire n'a été rapporté dans d'autres études menées chez le rat, même pas à de plus fortes doses.
Il a été montré pour une dose que la chlortalidone n'a pas d'effet sur la fertilité chez le rat.