Propriétés/Effets

Code ATC
R03AL03
Mécanisme d'action
Anoro Ellipta est une combinaison de deux principes actifs à inhaler, composée d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action et d'un agoniste bêta2-adrénergique de longue durée d'action (LAMA/LABA). Après inhalation orale, les deux principes actifs agissent localement sur les voies respiratoires par des mécanismes d'action différents et provoquent une bronchodilatation.
Uméclidinium (Umec)
L'uméclidinium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (un anticholinergique) de longue durée d'action. Il s'agit d'un dérivé de la quinuclidine qui exerce une activité antagoniste sur différents sous-types de récepteurs cholinergiques muscariniques. L'uméclidinium exerce une action bronchodilatatrice par inhibition compétitive de la liaison de l'acétylcholine aux récepteurs muscariniques au niveau des muscles lisses bronchiques. Il présente in vitro une réversibilité lente au niveau du récepteur muscarinique M3 humain et – dans les modèles précliniques – une durée d'action prolongée in vivo lors d'une administration directement dans les poumons.
Vilantérol (VI)
Le vilantérol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta2-adrénergiques (alias agoniste bêta2-adrénergique, bêta2-sympathomimétique) de longue durée d'action.
Les effets pharmacologiques des agonistes bêta2-adrénergiques – dont le vilantérol – sont du moins partiellement liés à la stimulation de l'adénylate cyclase intracellulaire (enzyme responsable de la transformation de l'adénosine triphosphate [ATP] en adénosine monophosphate cyclique-3',5' [AMPc]). L'augmentation du taux d'AMPc provoque une relaxation des muscles lisses bronchiques et une inhibition de la libération des médiateurs de la réaction allergique immédiate par les cellules, dont en particulier les mastocytes.
Pharmacodynamique
Dans les études de phase III de 6 mois, l'uméclidinium/vilantérol administré une fois par jour a permis des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire versus placebo (évaluées en fonction du volume expiratoire maximal seconde [VEMS]) sur 24 heures, conduisant à une amélioration moyenne de 112 ml versus placebo (p <0,001) 15 minutes après l'administration de la première dose. Au bout de 24 semaines, la bronchodilatation maximale observée au cours des 6 premières heures suivant l'administration correspondait à une amélioration moyenne de 224 ml du VEMS versus placebo, (p <0,001). En ce qui concerne les effets d'uméclidinium/vilantérol en fonction du temps, aucune tachyphylaxie n'a été constatée.
Électrophysiologie cardiaque
Les effets de l'uméclidinium/vilantérol sur l'intervalle QT ont été examinés versus placebo et versus traitement actif (moxifloxacine) dans une étude contrôlée sur le QT auprès de 103 volontaires sains traités pendant 10 jours par des doses quotidiennes de 125/25 µg ou de 500/100 µg d'uméclidinium/vilantérol. En comparaison avec le placebo, la différence moyenne maximale de l'allongement de l'intervalle QT (corrigé à l'aide de la formule de Fridericia, QTcF) versus valeur initiale était de 4,3 (IC 90%: 2,2 à 6,4) millisecondes 10 minutes après administration de la dose de 125/25 µg d'uméclidinium/vilantérol et de 8,2 [IC 90%: 6,2 à 10,2] millisecondes 30 minutes après administration de la dose de 500/100 µg d'uméclidinium/vilantérol.
En outre, un enregistrement Holter de 24 heures a été fait chez 108 patients atteints de BPCO et traités jusqu'à 6 mois (53 patients à la dose quotidienne de 55/22 µg et 55 patients à la dose quotidienne de 113/22 µg) ainsi que chez 226 autres patients traités jusqu'à 12 mois à la dose de 113/22 µg par jour. Aucun effet cliniquement significatif de l'uméclidinium/vilantérol n'a été constaté sur le rythme cardiaque.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique d'une administration d'uméclidinium/vilantérol une fois par jour a été évaluée dans sept études cliniques de phase III auprès de patients adultes atteints de BPCO. Quatre de ces études, d'une durée de 6 mois, ont examiné l'efficacité primaire (deux études contrôlées versus placebo et deux études contrôlées versus traitement actif). Deux études ont duré 12 semaines et examiné la tolérance à l'effort physique, et une étude a évalué la sécurité d'uméclidinium/vilantérol lors d'une utilisation pendant un an. Dans le cadre de ces études, uméclidinium/vilantérol a été administré aux doses de 55/22 µg et/ou de 113/22 µg une fois par jour. Les résultats d'efficacité d'uméclidinium/vilantérol 55/22 µg sont décrits ci-dessous.
Études contrôlées versus placebo
Une étude de 6 mois, contrôlée versus placebo, a permis de constater sous uméclidinium/vilantérol 55/22 une amélioration statistiquement significative de la fonction pulmonaire – définie comme une variation versus valeur initiale du VEMS1 mesuré à la fin de l'intervalle de dosage (critère primaire) – en comparaison avec le placebo. À 24 semaines, le VEMS1 des patients sous uméclidinium/vilantérol 55/22 avait augmenté de 167 ml (IC à 95%: 128 à 207 ml; p <0,001) versus placebo. Le VEMS1 moyen pondéré de 0 à 6 h après l'administration présentait à 24 semaines une plus grande amélioration sous uméclidinium/vilantérol 55/22 que sous placebo (242 ml [IC à 95%: 202 à 282 ml]). Les effets bronchodilatateurs sous uméclidinium/vilantérol versus placebo sont devenus apparents après le premier jour de traitement et se sont maintenus au cours de la période de traitement de 24 semaines.
Le traitement par uméclidinium/vilantérol 55/22 a permis des améliorations notables versus placebo en ce qui concerne le souffle court (évalué à l'aide du TDI Focal Score), la qualité de vie en rapport avec la santé (évaluée à l'aide du score total du SGRQ [Saint George's Respiratory Questionnaire]) et la consommation de médications de secours pendant la durée de l'étude (voir le Tableau 1).
Tableau 1. Élimination des symptômes au bout de 6 mois de traitement

Abréviations: IC = intervalle de confiance; MCID = minimum clinically important difference = différence minimale cliniquement importante; n = nombre de patients assignés par randomisation au traitement
n/e = non évalué; SGRQ = Saint George's Respiratory Questionnaire; TDI = Transition Dyspnoea Index.
a MCID d'au moins 1 unité du TDI Focal Score
b Proportion des participants pour lesquels les données de 24 semaines étaient disponibles
c Odds ratio, rapport des chances d'atteindre vs ne pas atteindre une MCID sous Umec/VI vs placebo
d MCID d'au moins 4 unités de variation versus valeur initiale du score SGRQ
Le traitement par uméclidinium/vilantérol 55/22 a baissé le risque d'exacerbation de la BPCO versus placebo (analyse du temps écoulé jusqu'à la première exacerbation: hazard ratio (HR) de 0,5; IC à 95%: 0,3 à 0,8, réduction du risque: 50%; p= 0,004). Cette étude n'était pas spécifiquement conçue pour constater les effets du traitement sur les exacerbations de la BPCO; les patients ayant subi une exacerbation au cours de l'étude en ont été exclus.
Études comparatives versus tiotropium
Parmi les deux études de 6 mois versus traitement actif (tiotropium 18 µg une fois par jour), la première a permis de constater sous uméclidinium/vilantérol 55/22 une amélioration statistiquement significative du VEMS1 mesuré à la fin de l'intervalle de dosage (amélioration vs tiotropium: 90 ml [IC à 95%: 39 à 141 ml; p <0,001]), tandis que la deuxième étude a trouvé une amélioration numériquement supérieure (amélioration vs tiotropium: 60 ml [IC à 95%: 10 à 109 ml]).
Dans la première étude, l'amélioration observée à 24 semaines versus valeur initiale pour le VEMS1 pondéré de 0 à 6 heures était significativement plus grande sous uméclidinium/vilantérol 55/22 que sous tiotropium (amélioration de 74 ml [IC à 95%: 22 à 125 ml; p= 0,005]). Dans la deuxième étude, l'amélioration observée à 24 semaines versus valeur initiale pour le VEMS1 pondéré de 0 à 6 heures était statistiquement et cliniquement significative sous uméclidinium/vilantérol 55/22 en comparaison avec le tiotropium (amélioration de 96 ml [IC à 95%: 50 à 142 ml).
Tous les traitements (tiotropium compris) ont amélioré les scores de dyspnée (TDI Focal Score) et la qualité de vie en rapport avec la santé (SGRQ) versus valeurs initiales. Lors de la première étude, en comparaison avec le tiotropium, l'uméclidinium/vilantérol 55/22 a permis dans les semaines 1 à 24 des réductions significatives du besoin d'utiliser du salbutamol en tant que médication de secours (-0,7 inhalation par jour [IC à 95%: -1,2 à -0,1; p= 0,022)).
Études de trois mois sur le soutien de la résistance à l'effort physique
Dans deux études cliniques comparables de 12 semaines, on a examiné la résistance physique des patients adultes atteints de BPCO avec emphysème (capacité résiduelle fonctionnelle [CRF] >120%) à l'aide de l'ESWT (Endurance Shuttle Walk Test).
L'une de ces études a montré au bout de 12 semaines de traitement une amélioration significative de l'endurance – une amélioration de 69,4 secondes de l'EET (Exercise Endurance Time) évalué 3 h après l'administration de la dose – sous uméclidinium/vilantérol 55/22 (IC à 95%: 24,5 à 114,4 secondes; p= 0,003). L'amélioration de l'EET versus placebo a été observée dès le deuxième jour et s'est maintenue les semaines 6 et 12. Dans la deuxième étude, le traitement par uméclidinium/vilantérol 55/22 n'a pas été associé à une amélioration significative de l'EET versus placebo (21,9 secondes; p >0,05).
Dans la première étude, les patients sous uméclidinium/vilantérol présentaient en comparaison avec ceux sous placebo une amélioration statistiquement significative (versus valeur initiale) du VEMS1 à la fin de la période de dosage (amélioration de 243 ml [IC à 95%: 202 à 284 ml]; p <0,001). Il est apparu également à 12 semaines qu'en comparaison avec les patients sous placebo, ceux sous uméclidinium/vilantérol avaient atteint de façon statistiquement significative une amélioration supérieure des volumes pulmonaires (mesurés à la fin de l'intervalle de dosage et 3 h après l'administration de la dose) versus valeurs initiales (capacité inspiratoire: 237 et 316 ml respectivement; volume résiduel: -466 et -643 ml respectivement; capacité résiduelle fonctionnelle: -351 ml et -522 ml respectivement; toutes les comparaisons p <0,001). Dans la deuxième étude, la variation constatée à 12 semaines versus valeur initiale du VEMS1 à la fin de la période de dosage était supérieure de façon cliniquement significative chez les patients sous uméclidinium/vilantérol 55/22 comparativement aux patients sous placebo (amélioration de 211 ml [IC à 95%: 172 à 249 ml]). Il est apparu également à 12 semaines qu'en comparaison avec les patients sous placebo, ceux sous uméclidinium/vilantérol avaient atteint une amélioration supérieure des volumes pulmonaires (mesurés à la fin de l'intervalle de dosage et 3 h après l'administration de la dose) versus valeurs initiales (capacité inspiratoire: 198 et 238 ml respectivement; volume résiduel: -295 ml et -351 ml respectivement, capacité fonctionnelle résiduelle: -238 ml et -302 ml respectivement; toutes les comparaisons p <0,001).