Pharmacocinétique

Absorption
Uméclidinium
Après l'administration d'uméclidinium par inhalation chez des volontaires sains, la Cmax a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue de l'uméclidinium inhalé était en moyenne de 13% de la dose, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée de doses d'uméclidinium par inhalation, l'état d'équilibre a été atteint au bout d'environ 10 jours, avec une accumulation de 1,5 à 2 fois.
Vilantérol
Après l'administration de vilantérol par inhalation chez des volontaires sains, la Cmax a été atteinte en 5 à 15 minutes. La biodisponibilité absolue du vilantérol inhalé était en moyenne de 27% de la dose, l'absorption orale étant négligeable. Après administration répétée de doses de vilantérol par inhalation, l'état d'équilibre a été atteint en 6 jours, avec une accumulation allant jusqu'à 2,4 fois.
Distribution
Uméclidinium
Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 86 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro était en moyenne de 89% dans du plasma humain.
Vilantérol
Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume moyen de distribution était de 165 litres. La liaison aux protéines plasmatiques humaines in vitro était en moyenne de 94% dans du plasma humain.
Métabolisme
Uméclidinium
Des études in vitro ont montré que l'uméclidinium est principalement métabolisé par voie du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) et qu'il est un substrat de la glycoprotéine P de transport (P-gp). L'uméclidinium est principalement métabolisé par oxydation (hydroxylation, O-désalkylation), puis par conjugaison (glucuroconjugaison, etc.), aboutissant à la formation de plusieurs métabolites dont l'activité pharmacologique est réduite ou non établie. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
La pharmacocinétique de l'uméclidinium à l'état d'équilibre a été évaluée chez des volontaires sains déficients en CYP2D6 (métaboliseurs lents). Aucun effet n'a été constaté sur l'AUC ou la Cmax de l'uméclidinium sous une dose 8 fois supérieure à la dose normale. Avec une dose 16 fois supérieure à la dose normale, on a observé une augmentation de l'AUC à 1,3 fois, mais toujours aucun effet sur la Cmax de l'uméclidinium.
Vilantérol
Des études in vitro ont montré que le vilantérol est principalement métabolisé par voie du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et qu'il est un substrat de la glycoprotéine P de transport (P-gp). Les voies primaires de métabolisation consistent en une O-désalkylation conduisant à la formation d'une série de métabolites dont l'activité agoniste bêta1 et bêta2-adrénergique est nettement réduite. D'après une étude avec radiomarquage réalisée chez l'homme, les profils métaboliques observés dans le plasma après une administration orale de vilantérol suggèrent un grand effet de premier passage. L'exposition systémique aux métabolites est faible.
Élimination
Uméclidinium
La clairance plasmatique après administration intraveineuse est de 151 l/h. Après administration intraveineuse, environ 58% de la dose radiomarquée administrée étaient éliminés dans les selles environ 192 heures après l'administration. 22% de la dose radiomarquée administrée ont été éliminés dans les urines sous forme de métabolites en l'espace de 168 heures. Après administration intraveineuse, l'élimination de substances dérivées du médicament dans les selles a permis de conclure à une sécrétion dans la bile. Après administration orale à des volontaires sains de sexe masculin, la radioactivité a été retrouvée principalement dans les selles (92% de la dose radiomarquée administrée) environ 168 heures après l'administration. Moins de 1% de la dose administrée par voie orale a été éliminé dans les urines, ce qui suggère une absorption négligeable après administration orale. Après administration par inhalations sur 10 jours, la demi-vie d'élimination plasmatique de l'uméclidinium a été en moyenne de 19 heures. 3 à 4% ont été éliminés sous forme inchangée dans les urines à l'état d'équilibre.
Vilantérol
La clairance plasmatique du vilantérol administré par voie intraveineuse a été de 108 l/h. Après administration orale de vilantérol radiomarqué, 70% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 30% dans les selles. Le vilantérol a été éliminé en premier lieu par voie métabolique, et sinon par excrétion des métabolites dans les urines et les selles. La demi-vie d'élimination plasmatique du vilantérol inhalé pendant 10 jours a été de 11 heures en moyenne.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique de l'uméclidinium et du vilantérol était comparable chez les patients atteints de BPCO âgés de 65 ans ou plus et chez ceux âgés de moins de 65 ans.
Insuffisance rénale
Aucune augmentation de l'exposition systémique à l'uméclidinium ou au vilantérol (Cmax et AUC) n'a été constatée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Aucune augmentation de l'exposition systémique à l'uméclidinium ou au vilantérol (Cmax et AUC) n'a été mise en évidence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B).
Autres groupes particuliers de patients
Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie de l'uméclidinium ou du vilantérol en fonction de l'âge, de la race, du sexe, de l'utilisation de corticoïdes inhalés ou du poids. Une étude auprès de métaboliseurs lents au niveau du CYP2D6 n'a pas constaté d'effet cliniquement significatif du polymorphisme génétique du CYP2D6 sur l'exposition systémique à l'uméclidinium.