Composition

Principes actifs
Obinutuzumabum (produit par génie génétique à l’aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).
Excipients
L-histidinum, L-histidinum hydrochloridum monohydricum, trehalosum dihydricum, poloxamerum 188, aqua ad iniectabilia.

Indications/Possibilités d’emploi

Leucémie lymphoïde chronique
Gazyvaro est indiqué en association avec le chlorambucil pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traitée et de comorbidités coexistantes.
Lymphome folliculaire
Gazyvaro, en association avec une chimiothérapie suivie d'un traitement ultérieur d'entretien (d'une durée maximale de 2 ans), est indiqué, pour le traitement des patients atteints d'un lymphome folliculaire (LF) non précédemment traité qui nécessitent un traitement systémique. Pour l'indication thérapeutique, voir «Efficacité clinique» et pour la durée du traitement d'induction et du traitement d'entretien, voir «Posologie/Mode d'emploi».
Gazyvaro est indiqué en association avec la bendamustine, suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro (au maximum pendant 2 ans), pour le traitement des patients atteints de lymphome folliculaire (LF) n'ayant pas présenté de réponse pendant ou après un traitement par le rituximab ou un schéma thérapeutique contenant du rituximab, ou ayant présenté une progression pendant ou après un tel traitement.
Concernant la durée du traitement d'induction et du traitement d'entretien, voir «Posologie/Mode d'emploi».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Gazyvaro ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux. La perfusion doit avoir lieu uniquement dans un lieu disposant de tous les équipements immédiatement accessibles pour l'exécution de mesures de réanimation et sous la surveillance étroite d'un médecin expérimenté.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Prophylaxie et prémédication du syndrome de lyse tumorale (SLT)
Les patients présentant une charge tumorale importante et/ou un nombre de lymphocytes circulants élevé (> 25 × 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr < 70 ml/min) sont considérés comme à risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent bénéficier d'une prophylaxie. Conformément à la pratique institutionnelle, la prophylaxie doit être mise en œuvre avant le début de la perfusion de Gazyvaro et elle consiste en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. l'allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. la rasburicase) (voir «Mises en garde et précautions»). Les patients doivent aussi recevoir la prophylaxie avant chaque nouvelle perfusion si cela paraît approprié.
Prophylaxie et prémédication des réactions liées à la perfusion (RLP)
En prévention des réactions liées à la perfusion, avant chaque perfusion de Gazyvaro (30 à 60 minutes avant le début de la perfusion), un analgésique/antipyrétique (p.ex. paracétamol) et un antihistaminique (p.ex. diphénhydramine) doivent toujours être administrés à titre de prémédication.
Chez les patients présentant un LF, une prémédication par un corticostéroïde est recommandée avant la première perfusion. Chez les patients présentant une LLC, une telle prémédication est absolument indispensable.
Chez tous les patients, si une réaction liée à la perfusion de degré 3 est survenue lors de la précédente perfusion ou si le nombre de lymphocytes est > 25 x 109/l avant le traitement suivant, il faut administrer des glucocorticoïdes intraveineux (100 mg de prednisone/prednisolone ou 20 mg de dexaméthasone ou 80 mg de méthylprednisolone; l'hydrocortisone n'est pas recommandée en cas de LLC, car elle n'a pas pu réduire la fréquence des RLP) avant la première perfusion, au moins une heure avant le début de la perfusion de Gazyvaro, au cours du premier cycle (LLC: jour 1 et 2, LF: jour 1) ainsi que pendant les cycles ultérieurs. Lorsque Gazyvaro est administré le même jour qu'une chimiothérapie contenant des corticostéroïdes, le corticostéroïde peut être administré oralement, si la prise a lieu au moins 60 minutes avant l'administration de Gazyvaro. En cas d'administration orale du corticostéroïde, une prémédication supplémentaire par corticostéroïde intraveineux n'est pas nécessaire.
Pendant la perfusion intraveineuse de Gazyvaro, des hypotensions peuvent apparaitre dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion. Pour cette raison, il faut envisager l'interruption du traitement antihypertenseur 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro.
Leucémie lymphoïde chronique
Gazyvaro est administré en perfusion intraveineuse par une voie séparée et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse brève ou bolus intraveineux. Utilisez une solution de chlorure de sodium isotonique de 0,9% pour préparer la solution de perfusion. Au début de la manipulation (première perfusion) la dose totale doit être répartie dans deux poches de perfusion (poche de perfusion 1 de 100 mg et poche de perfusion 2 de 900 mg) (voir «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation et l'élimination»).
La dose recommandée d'obinutuzumab est de 1000 mg (administrée 3 fois au cours du premier cycle, et 1 fois au cours de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours).
Première perfusion: la première perfusion est administrée à une vitesse de perfusion de 25 mg/h sur 4 heures (poche de perfusion 1 à 100 mg d'obinutuzumab). Si aucune réaction liée à la perfusion (RLP) ne survient, la deuxième poche de perfusion peut être administrée à la suite (poche de perfusion 2 de 900 mg d'obinutuzumab), dans la mesure où suffisamment de temps, les conditions correspondantes et une surveillance médicale sont à disposition pendant la perfusion, en commençant par une vitesse de perfusion de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. En cas d'apparition d'une réaction liée à la perfusion pendant les premiers 100 mg (voir procédé Tableau 1), la deuxième poche de perfusion ne sera administrée que le jour suivant. Si le patient a développé une RLP au cours de la perfusion précédente, l'administration commencera à une vitesse de 25 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
Perfusions ultérieures (cycle 1: jour 8 et 15, cycles 2 à 6): si aucune RLP n'est apparue au cours de la perfusion précédente à une vitesse de perfusion finale ≥100 mg/h, les perfusions ultérieures peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et peuvent être augmentées après les 30 premières minutes par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Si le patient a développé une RLP au cours de la perfusion précédente, il faut débuter à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
Lymphome folliculaire
Gazyvaro est administré en perfusion intraveineuse par une voie séparée et ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse brève ou bolus intraveineux. Utilisez une solution de chlorure de sodium isotonique à 0,9% pour préparer la solution pour perfusion.
Lymphome folliculaire non précédemment traité
Traitement d'induction
La posologie d'obinutuzumab recommandée en association avec une chimiothérapie est de 1000 mg (administrés 3 fois au cours du premier cycle, jour 1, jour 8 et jour 15):
·et une fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours) en association à la bendamustine
·ou 1 fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 21 jours) en association au CHOP, suivis par 2 cycles supplémentaires uniquement avec Gazyvaro
·ou 1 fois au jour 1 de chacun des cycles 2 à 8 (cycles de 21 jours) en association avec CVP.
Traitement d'entretien
Les patients non précédemment traités présentant une réponse complète ou partielle au traitement d'induction (Gazyvaro plus chimiothérapie) doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans par un traitement d'entretien par Gazyvaro (1000 mg d'obinutuzumab une fois tous les 2 mois).
Lymphome folliculaire récidivant/réfractaire
Chez les patients atteints de lymphome folliculaire ayant développé une récidive après un traitement par le rituximab ou par un protocole contenant du rituximab ou chez les patients qui n'ont pas répondu à ce traitement, Gazyvaro doit être administré en six cycles de 28 jours en association à la bendamustine. Les patients en récidive/réfractaires qui ont présenté une réponse complète, une réponse partielle ou une stabilisation de leur maladie devront recevoir ensuite un traitement d'entretien de 1000 mg de Gazyvaro une fois tous les 2 mois, jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à 2 ans.
La dose recommandée d'obinutuzumab est de 1000 mg (administrée 3 fois au cours du premier cycle, aux jours 1, 8 et 15, et 1 fois au cours de chacun des cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours), suivis d'une administration tous les 2 mois (respectivement une perfusion de 1000 mg d'obinutuzumab) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans.
La dose recommandée de bendamustine associée à l'obinutuzumab est de 90 mg/m2, administrés par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de chacun des cycles 1 à 6 (cycles de 28 jours).
Tous les patients atteints de lymphome folliculaire
Première perfusion (cycle 1, jour 1): la première perfusion (1000 mg d'obinutuzumab) doit être débutée à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Les patients qui développent des symptômes respiratoires ou une hypotension doivent être surveillés pendant 24 heures.
Perfusions ultérieures (respectivement 1000 mg d'obinutuzumab, cycle 1 aux jours 8 et 15 et cycles 2 à 6/8, suivis d'un traitement d'entretien par 1000 mg d'obinutuzumab tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans):
Si aucune RLP n'est survenue ou si une RLP de degré 1 est apparue au cours de la perfusion précédente à une vitesse finale ≥100 mg/h, les perfusions ultérieures peuvent être débutées à une vitesse de 100 mg/h et la vitesse peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h. Si une RLP de degré 2 ou supérieur est apparue au cours de la perfusion précédente, il faut commencer à une vitesse de 50 mg/h. La vitesse de perfusion peut être augmentée après les 30 premières minutes par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une valeur maximale de 400 mg/h.
Gazyvaro doit être administré à une vitesse de perfusion standard lors du cycle 1. Chez les patients présentant un lymphome folliculaire qui n'ont pas développé de réaction liée à la perfusion (RLP) de degré ≥3 au cours du cycle 1, Gazyvaro peut être administré en perfusion courte (environ 90 minutes) à partir du cycle 2.
Perfusion courte chez les patients présentant un lymphome folliculaire
Cycles 2 à 6 ou 2 à 8 (jour 1): si aucune RLP de degré ≥3 n'est survenue au cours du cycle 1, la perfusion (1000 mg d'obinutuzumab) peut être débutée à une vitesse de 100 mg/h sur 30 minutes, puis être augmentée à 900 mg/h sur environ 60 minutes. Si une RLP de degré 1 à 2 avec des symptômes persistants ou une RLP de degré 3 est survenue au cours de la perfusion courte antérieure, l'obinutuzumab doit être administré à la vitesse standard.
Traitement d'entretien (tous les 2 mois jusqu'à la progression de la maladie ou pour une durée allant jusqu'à 2 ans): si aucune RLP de degré ≥3 n'est survenue au cours du cycle 1, la perfusion (1000 mg d'obinutuzumab) peut être débutée à une vitesse de 100 mg/h sur 30 minutes, puis être augmentée à 900 mg/h sur environ 60 minutes. Si une RLP de degré 1 à 2 avec des symptômes persistants ou une RLP de degré 3 est survenue au cours de la perfusion courte antérieure, l'obinutuzumab doit être administré à la vitesse standard.
Tableau 1: Directives pour l'adaptation de la vitesse de perfusion en fonction des réactions liées à la perfusion (toutes les indications)

Prise retardée
Si une dose prévue de Gazyvaro est omise, elle doit être administrée le plus rapidement possible; ne pas omettre la dose et ne pas attendre la dose suivante. Si une toxicité nécessitant de retarder le traitement survient avant le jour 8 du cycle 1 ou avant le jour 15 du cycle 1, ces doses devront être administrées après la disparition de la toxicité. Le cas échéant, toutes les visites ultérieures ainsi que le début du cycle 2 devront être décalés en fonction du retard accumulé au cycle 1. Conserver le schéma posologique original pour le traitement d'entretien.
Ajustement de la posologie en cours de traitement
Une réduction de la dose de Gazyvaro n'est pas recommandée. Concernant le traitement des événements indésirables symptomatiques (y compris des RLP), voir «Mises en garde et précautions».
Concernant l'ajustement posologique de la bendamustine, veuillez consulter l'information professionnelle de la bendamustine.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Gazyvaro n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale légère ou modérée, une adaptation de la posologie n'est pas nécessaire. Gazyvaro n'a pas été étudié chez les patients dont la ClCr est < 30 ml/min (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Pour les patients âgés de 65 ans et plus, il n'est pas nécessaire d'adapter la dose.
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont fait l'objet d'aucune étude.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion
Les effets indésirables médicamenteux observés le plus fréquemment chez les patients sous traitement par Gazyvaro étaient des réactions liées à la perfusion (RLP). Celles-ci sont apparues surtout pendant la perfusion des premiers 1000 mg. Les mesures de prévention des réactions liées à la perfusion, telles que décrites sous «Posologie/Mode d'emploi», ont permis de réduire l'incidence des réactions liées à la perfusion de tous les degrés de sévérité chez les patients atteints de LLC. Les incidences des réactions liées à la perfusion de degré 3-4 étaient toutefois d'une fréquence similaire avec ou sans ces mesures. Des mesures préventives visant à réduire les RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi») doivent être mises en œuvre. Chez la plupart des patients, aucune réaction liée à la perfusion n'est apparue au cours des perfusions ultérieures.
Chez la majorité des patients, les réactions liées à la perfusion étaient de sévérité légère à modérée quelle que soit l'indication et ont pu être traitées par un ralentissement ou une interruption transitoire de la première perfusion. Toutefois, des réactions sévères liées à la perfusion et menaçant le pronostic vital nécessitant un traitement symptomatique ont été rapportées. Chez les patients atteints de LLC et présentant une charge tumorale élevée (lymphocytes >25× 109/l) et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants, un risque accru de réactions sévères liées à la perfusion existe. Pour toute précision concernant la prophylaxie, voir «Posologie/Mode d'emploi») et prendre également connaissance des directives concernant l'adaptation de la vitesse de perfusion en fonction des réactions liées à la perfusion figurant dans le Tableau 1, de même que de la conduite à tenir pour la prise en charge des RLP en fonction du degré de sévérité de ces réactions.
Les patients chez lesquels un des événements suivants apparaît ne doivent pas recevoir de perfusions ultérieures de Gazyvaro:
·des symptômes respiratoires aigus menaçant le pronostic vital
·une réaction liée à la perfusion de degré 4 (c.-à-d. réaction liée à la perfusion menaçant le pronostic vital) ou
·une deuxième réaction liée à la perfusion de degré 3 (prolongée/récurrente) (après la poursuite de la première perfusion ou au cours d'une perfusion ultérieure).
Les patients qui présentent des maladies cardiaques ou pulmonaires préexistantes doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. L'apparition d'hypotensions est possible pendant les perfusions de Gazyvaro. Pour cette raison, il faut envisager l'arrêt des antihypertenseurs 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro. Chez les patients présentant un risque aigu de crise hypertensive, les risques et bénéfices d'un arrêt du médicament antihypertenseur doivent être évalués.
Réactions d'hypersensibilités y compris anaphylaxie
Des réactions d'hypersensibilité immédiate (p.ex. anaphylaxie) ou retardée (p.ex. maladie sérique) ont été rapportées chez des patients traités par Gazyvaro. En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité pendant ou après une perfusion (p.ex. symptômes apparaissant typiquement après une exposition antérieure ou très rarement lors de la première perfusion), la perfusion doit être interrompue et arrêtée durablement. Les patients qui présentent une hypersensibilité connue au Gazyvaro ne doivent pas être traités par Gazyvaro (voir «Contre-indications»). Il peut être difficile de distinguer sur le plan clinique les réactions d'hypersensibilité des réactions liées à la perfusion.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous traitement par Gazyvaro. Les patients pour lesquels un risque de SLT est admis [p. ex. patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (>25× 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min)] devraient recevoir une prophylaxie. Cette prophylaxie devrait consister, comme elle a été décrite dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. rasburicase), avant la perfusion de Gazyvaro. Tous les patients pour lesquels un risque est admis devraient être étroitement surveillés pendant les premiers jours de traitement, une attention particulière devant être portée à la fonction rénale ainsi qu'au taux de potassium et d'acide urique. Toutes les autres directives de la pratique institutionnelle doivent également être respectées.
Une correction de l'équilibre électrolytique, une surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique ainsi que, si nécessaire, des mesures de soutien dont la dialyse, doivent être utilisés pour traiter un SLT.
Neutropénie
Des neutropénies sévères et menaçant le pronostic vital y compris des neutropénies fébriles ont été rapportées sous traitement par Gazyvaro. Les patients qui présentent une neutropénie doivent être surveillés étroitement au moyen d'examens de laboratoire jusqu'à sa disparition. Un traitement nécessaire, le cas échéant, doit être administré en accord avec les directives locales et l'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) doit être considérée. Les signes potentiels d'une infection concomitante doivent être traités de manière appropriée. L'apparition d'une neutropénie peut être tardive (28 jours après la fin du traitement) ou prolongée (au-delà de 28 jours après la fin ou l'interruption du traitement).
Thrombocytopénie
Des thrombocytopénies sévères et menaçant le pronostic vital, y compris des thrombocytopénies aiguës (apparaissant dans les 24 heures suivant la perfusion), ont été observées sous traitement pas Gazyvaro.
Des événements hémorragiques avec issue fatale sont en outre apparus au cours du cycle 1 sous traitement par Gazyvaro.
Les patients doivent être tout particulièrement surveillés pendant le premier cycle à la recherche de l'apparition d'une thrombocytopénie; jusqu'à disparition de cet événement, il faut procéder régulièrement à des examens de laboratoire et, en cas de thrombocytopénie sévère ou menaçant le pronostic vital, envisager de retarder la dose. Une transfusion de produits sanguins (transfusion de plaquettes) suivant les pratiques de l'institution peut être décidée par le médecin traitant. En outre, l'utilisation de tout médicament concomitant qui pourrait aggraver potentiellement des événements dans un contexte de thrombocytopénie - un inhibiteur des thrombocytes et des anticoagulants en particulier pendant le premier cycle par exemple - doit être soigneusement évaluée en mettant en balance risques et bénéfices.
Anomalies de la coagulation y compris coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)
Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) a été rapportée chez des personnes traitées par l’obinutuzumab pour un lymphome folliculaire ou une leucémie lymphoïde chronique. Dans la majorité des cas, les événements se sont accompagnés de modifications subcliniques (asymptomatiques) du nombre de thrombocytes et des paramètres de la coagulation après la première perfusion, celles-ci s’étant habituellement résolues spontanément jusqu’au 8e jour. Des cas de CIVD grave et menaçant le pronostic vital ont cependant aussi été rapportés. Dans certains cas, les événements étaient associés à des RLP et/ou un SLT. Aucun facteur de risque initial spécifique de la CIVD n’a été identifié (voir «Effets indésirables»).
Aggravation des pathologies cardiaques préexistantes
Chez les patients présentant une maladie cardiaque de base, des arythmies comme une fibrillation auriculaire et des tachyarythmies, angine de poitrine, syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque sont apparus sous traitement par Gazyvaro. Ces événements peuvent apparaître dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion et avoir une issue fatale. Les patients qui présentent des pathologies cardiaques à l'anamnèse doivent donc être étroitement surveillés. De plus, ces patients doivent être prudemment hydratés afin d'éviter une possible surhydratation.
Infections
Gazyvaro ne doit pas être administré en présence d'une infection évolutive. Chez les patients qui présentent des infections récurrentes ou chroniques à l'anamnèse, l'utilisation de Gazyvaro doit être considérée avec prudence. Pendant et après la fin du traitement par Gazyvaro, des infections sévères bactériennes, fongiques ainsi que des infections virales d'apparition nouvelle ou réactivées peuvent apparaître. Des cas d'infections à issue fatale ont été rapportés.
Dans le cadre des études portant sur le LF, une incidence élevée des infections a été observée lors de toutes les phases de traitement, y compris au cours de la période de suivi, cette incidence étant maximale au cours du traitement d'entretien. Lors de la période de suivi, des infections de degré 3 à 5 ont été plus fréquemment observées chez les patients ayant reçu Gazyvaro plus bendamustine pendant la phase d'induction.
Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Des infections virales sévères, qu'il s'agisse d'infections d'apparition nouvelle ou de réactivation/exacerbation d'infections et qui ont évolué dans des cas isolés vers le décès, ont été rapportées sous traitement par les anticorps anti-CD20. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalovirus, virus varicelle-zona, virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) ainsi qu'aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
Réactivation d’une hépatite B
Chez les patients traités par des anticorps anti-CD20 y compris Gazyvaro, une réactivation d'une hépatite B peut apparaître, qui peut évoluer dans certains cas en hépatite fulminante, en insuffisance hépatique et mener au décès (voir «Effets indésirables»). Chez tous les patients, il faut procéder à un dépistage du virus de l'hépatite B (HBV) avant le début d'un traitement par Gazyvaro. Le dépistage doit au moins comporter une détermination des AgHBs et des anti-HBc et éventuellement être élargi à d'autres marqueurs. Les patients qui présentent une hépatite B active ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Les patients dont la sérologie de l'hépatite B est positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement. Une réactivation de l'HBV a été rapportée chez des patients dont les antigènes de surface de l'hépatite B étaient positifs (AgHBs positifs) ainsi qu'en cas d'AgHBs négatifs et chez des patients anti-HBs positifs.
Les patients ayant une infection HBV présente ou passée doivent être observés pendant le traitement de Gazyvaro et pendant au moins 12 mois après l'arrêt de celui-ci, sur le plan des symptômes cliniques ou des résultats de laboratoire qui indiquent une hépatite ou une réactivation de l'HBV. En cas de réactivation d'une hépatite B, Gazyvaro doit être immédiatement arrêté. Une reprise du traitement doit être discutée avec un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite B. Il n'existe aucune donnée concernant la sécurité d'emploi lors d'une reprise du traitement par Gazyvaro chez les patients qui présentent une hépatite B réactivée.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP ont été rapportés. Le diagnostic de LEMP doit être considéré chez tout patient présentant de nouvelles manifestations neurologiques ou des modifications de symptômes neurologiques préexistants. Les symptômes d'une LEMP sont non spécifiques et peuvent varier en fonction de la région cérébrale concernée. Sont fréquents: symptômes moteurs avec participation du faisceau pyramidal (p.ex. faiblesse musculaire, paralysie et troubles sensoriels), modifications sensorielles, symptômes cérébelleux et déficits du champ visuel. Quelques signes/symptômes considérés comme «corticaux» peuvent aussi apparaître (p.ex. aphasie ou désorientation visuelle et spatiale). Le diagnostic d'une LEMP comprend entre autres une consultation chez un neurologue, un examen cérébral par résonnance magnétique (IRM) ainsi qu'une ponction lombaire (examen du liquide céphalorachidien à la recherche d'ADN du virus JC). Pendant les examens destinés à la recherche d'une potentielle LEMP, le traitement par Gazyvaro doit être interrompu et il sera arrêté durablement en cas de confirmation de LEMP. De plus, un arrêt ou une diminution des chimiothérapies ou des traitements immunosuppresseurs concomitants devra être pris en considération. Le patient doit être adressé à un neurologue pour le diagnostic et le traitement de la LEMP.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées sévères, telles que la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson et pyoderma gangrenosum ont été observées avec d’autres anticorps anti-CD20. Lorsqu’un tel événement survient, il faut envisager d’arrêter le traitement.
Immunisation
L'innocuité d'une immunisation par des vaccins vivants viraux ou des injections de virus atténués après un traitement par Gazyvaro n'a pas été étudiée. Une vaccination par des vaccins vivants viraux n'est pas recommandée pendant le traitement et jusqu'au rétablissement des cellules B.
Exposition intra-utérine à Gazyvaro et vaccination des nouveau-nés par des vaccins viraux vivants:
Étant donné la possibilité d'une déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, la sécurité et la date des vaccinations par des vaccins viraux vivants doivent être discutées avec le pédiatre. Chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, il faut envisager de reporter les vaccinations par des vaccins viraux vivants jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes B se soit normalisé.

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée, mais il existe des sous-études limitées sur les interactions entre Gazyvaro et la bendamustine ainsi que le chlorambucil. L'administration concomitante de Gazyvaro n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la bendamustine. Par ailleurs, aucun effet de la bendamustine ou du chlorambucil sur la pharmacocinétique de Gazyvaro n'a été identifié. Un risque d'interactions avec des médicaments coadministrés ne peut pas être exclu.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Gazyvaro ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après celui-ci (voir «Pharmacocinétique, élimination»). Chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, il faut envisager de reporter les vaccinations par des vaccins viraux vivants jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes B se soit normalisé.
Aucune étude n'a été menée chez les femmes enceintes. Une étude de reproduction chez le singe Cynomolgus n'a fourni aucun indice en faveur d'une toxicité embryo-fœtale ou d'effets tératogènes, mais elle a toutefois mis en évidence une déplétion totale en lymphocytes B chez les nouveau-nés. Le nombre de lymphocytes B des nouveau-nés s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance (voir «Données précliniques, Toxicité de reproduction»). Par ailleurs, les concentrations sériques de Gazyvaro chez les nouveau-nés étaient comparables, au jour 28 après la naissance, à celles constatées chez les mères, alors qu'au contraire, les concentrations dans le lait maternel étaient très basses le même jour, ce qui suggère que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire.
Allaitement
L'IgG humaine étant sécrétée dans le lait maternel, le potentiel d'absorption et de dommage chez le nouveau-né est inconnu. Les femmes doivent être donc informées d'arrêter l'allaitement pendant le traitement par Gazyvaro et jusqu'à 18 mois après la dernière dose de Gazyvaro. Les études expérimentales menées chez les animaux ont montré une excrétion de Gazyvaro dans le lait maternel (voir «Données précliniques, Toxicité de reproduction»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude concernant l’aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été entreprise. Les patients présentant des symptômes liés à la perfusion doivent être informés de ne pas conduire des véhicules ou utiliser de machines jusqu'à disparition de ces symptômes.

Effets indésirables

Études cliniques
Au cours d'études cliniques menées avec Gazyvaro, des patients atteints de différentes hémopathies (p.ex. LLC et LNHi) ont été traités en majorité en association avec une chimiothérapie (CHOP, CVP, chlorambucil ou bendamustine). Le profil de sécurité de la population des études cliniques composée d'environ 4900 patients est présenté dans cette rubrique (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
Les effets indésirables les plus graves étaient les suivants:
·Réactions liées à la perfusion, en majorité chez les patients atteints de LLC (voir «Mises en garde et précautions»).
·Syndrome de lyse tumorale, en majorité chez les patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants et/ou une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
·Thrombocytopénie pouvant avoir une issue fatale pendant le premier cycle (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients ayant reçu Gazyvaro au cours des études cliniques étaient: RLP, neutropénie, diarrhée, constipation et toux.
Les effets indésirables associés à l'utilisation de Gazyvaro en combinaison avec différentes chimiothérapies dans plusieurs indications sont énumérés ci-dessous. Les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000).
Les effets indésirables ont été classés dans la catégorie correspondant à l'incidence la plus élevée avec laquelle ils ont été observés dans l'une des études cliniques de grande envergure.
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (tous degrés: 22,1%, degré 3-5: 2,0%), sinusite (tous degrés: 12,3%, degré 3-5: 1,0%), herpès zoster (tous degrés: 11,0%, degré 3-5: 1,6%), pneumonie (tous degrés: 10,9%, degré 3-5: 5,4%), infections des voies urinaires (tous degrés: 11,8%, degré 3-5: 2,9%), rhinopharyngite (tous degrés: 10,8%, degré 3-5: <1%).
Fréquents: herpès buccal, rhinite, pharyngite, infection pulmonaire, grippe.
Cas isolés: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactivation d'une hépatite B.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents: carcinome épidermoïde cutané, carcinome basocellulaire.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (tous degrés: 50,7%, degré 3-5: 46,8%), thrombocytopénie (tous degrés: 15,4%, degré 3-5: 11,2%), anémie (tous degrés: 12,4%, degré 3-5: 6,9%), leucopénie (tous degrés: 12,5%, degré 3-5: 8,7%).
Fréquents: douleurs au niveau des ganglions lymphatiques, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de leucocytes, neutropénie fébrile.
Occasionnels: coagulation intravasculaire disséminée.
Affections du système immunitaire
Cas isolés: anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypokaliémie, syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (tous degrés: 14,3%, degré 3-5: <1%).
Fréquents: dépression, états anxieux*.
Affections oculaires
Fréquents: hyperémie oculaire*.
Affections cardiaques
Fréquents: fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (tous degrés: 30,8%, degré 3-5: <1%).
Fréquents: congestion nasale, rhinorrhée, douleurs oropharyngées.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: constipation (tous degrés: 32,4%, degré 3-5: <1%), diarrhées (tous degrés: 28,4%, degré 3-5: 2,5%).
Fréquents: dyspepsie, colite*, hémorroïdes.
Occasionnels: élévation des transaminases*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (tous degrés: 12,6%, degré 3-5: 0%), prurit (tous degrés: 10,6%, degré 3-5: <1%).
Fréquents: sudation nocturne*, eczéma.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Très fréquents: arthralgie* (tous degrés: 15,9%, degré 3-5: <1%), dorsalgies (tous degrés: 13,5%, degré 3-5: <1%), douleurs des membres (tous degrés: 10,3%, degré 3-5: 1%).
Fréquents: douleurs thoraciques musculosquelettiques, douleurs osseuses.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (tous degrés: 16,8%, degré 3-5: <1%).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: dysurie, incontinence urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie (tous degrés: 20,3%, degré 3-5: 2,4%), réactions liées à la perfusion (tous degrés: 71,6%, degré 3-5: 21,2%), asthénie (tous degrés: 11,8%, degré 3-5: 1,0%), fatigue (tous degrés: 34.0%, degré 3-5: 2,5%).
Fréquents: douleurs thoraciques.
Investigations
Fréquents: prise de poids.
* L'incidence par rapport au produit de référence était de 2% dans l'analyse primaire de l'étude GAO4753g/GO01297, mais <2% dans l'analyse finale.
Traitement d'entretien chez les patients atteints de LNHi:
Dans le cadre de l'étude GAO4753g, les patients du bras sous bendamustine ont reçu exclusivement un traitement d'induction pendant 6 mois, alors que les patients du bras sous Gazyvaro plus bendamustine ont reçu un traitement d'entretien par Gazyvaro après la phase d'induction. Pendant la période d'entretien avec Gazyvaro, les effets indésirables les plus fréquents étaient: toux (20,3%), neutropénie (12,7%), infections des voies respiratoires supérieures (12,0%), diarrhée (10,1%), bronchite (9,5%), sinusite (9,5%), nausées (8,9%), fatigue (8,9%), réactions liées à la perfusion (8,2%), infections des voies urinaires (7,0%), rhinopharyngite (7,0%), pyrexie (7,0%), arthralgie (6,3%), vomissements (5,7%), éruption cutanée (5,7%), pneumonie (5,1%), dyspnée (5,1%) et douleurs des membres (5,1%).
Les effets indésirables de degré 3-5 les plus fréquemment observés pendant la phase d'entretien ont été: neutropénie (10,8%), neutropénie fébrile (1,9%), anémie, thrombocytopénie, pneumonie, septicémie, infection des voies respiratoires supérieures et infection des voies urinaires (respectivement 1,3%).
Informations complémentaires concernant certains effets indésirables
Réactions liées à la perfusion (RLP):
Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥5%) dans le cadre d'une RLP ont été: nausées, vomissements, diarrhées, céphalées, vertiges, épuisement, frissons, pyrexie, hypotension, rougeur du visage (flush), hypertension, tachycardie, dyspnée et gêne dans la poitrine. De plus, des symptômes respiratoires tels que bronchospasme, irritation de la gorge et du larynx, sibilance, œdème laryngé et des symptômes cardiaques tels que fibrillation auriculaire, ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
Leucémie lymphoïde chronique
L'incidence des réactions liées à la perfusion (RLP) lors de la perfusion des premiers 1000 mg de Gazyvaro est de 65% (20% des patients souffraient d'une réaction liée à la perfusion de degré 3-4, aucun événement fatal n'a été rapporté). Aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-4 n'a été rapportée à partir de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg. Au total, 7% des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion qui a motivé un arrêt du traitement par Gazyvaro. L'incidence des réactions liées à la perfusion a été de 3% lors de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg et de 1% lors de la troisième perfusion et des perfusions ultérieures. Après la perfusion des premiers 1000 mg du cycle 1, aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-5 n'a été rapportée. Chez les patients pour lesquels les mesures recommandées de prophylaxie des RLP ont été appliquées telles que décrites dans «Posologie/Mode d'emploi», une tendance à la diminution de l'incidence des RLP de tous degrés a été observée. Ces mesures ne semblaient toutefois pas diminuer l'incidence des réactions liées à la perfusion de degré 3-4.
Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
Au cours du cycle 1, l'incidence globale des RLP chez les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie était supérieure à celle observée chez les patients du bras de comparaison. Chez les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des RLP était maximale au jour 1 et diminuait progressivement au cours des perfusions ultérieures. Cette tendance décroissante s'est poursuivie pendant le traitement d'entretien. Au total, 4% des patients ont souffert d'une RLP ayant entraîné un arrêt du traitement par Gazyvaro. Au cours d'une étude visant à décrire le profil de sécurité de perfusions courtes de Gazyvaro (d'une durée d'environ 90 minutes) à partir du cycle 2 chez des patients présentant un LF non précédemment traité, la fréquence, la sévérité et le type de symptômes des RLP étaient similaires à ceux observés chez les patients ayant reçu des perfusions à la vitesse standard de perfusion.
Neutropénie et infections:
Leucémie lymphoïde chronique
L'incidence des infections a été de 38% dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, des événements de degré 3-5 ayant été rapportés chez 12% des patients et des événements d'évolution fatale chez <1% des patients. Par ailleurs, des neutropénies prolongées ont été rapportées chez 2% des patients et des neutropénies tardives chez 16% des patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
Dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des neutropénies était supérieure à celle observée dans le bras de comparaison, avec un risque accru pendant la phase d'induction. L'incidence des neutropénies prolongées et des neutropénies retardées était respectivement de 3% et 7% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. L'incidence des infections était de 81% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (22% d'événements de degré 3-5 et 3% d'événements d'évolution fatale). Les patients ayant reçu une prophylaxie de G-CSF présentaient un taux d'infections de degré 3-5 plus faible.
Thrombocytopénie et événements hémorragiques:
Leucémie lymphoïde chronique
Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont souffert d'une thrombocytopénie aiguë (survenue dans les 24 heures après la perfusion de Gazyvaro) (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'a pas été établi de relation claire entre les thrombocytopénies et les événements hémorragiques.
Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
Pendant le cycle 1, des thrombocytopénies sont survenues plus fréquemment dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie ont plus fréquemment présenté une thrombocytopénie survenant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant celle-ci (thrombocytopénie aiguë) que les patients du groupe témoin correspondant. Des événements hémorragiques et des événements hémorragiques de degré 3-5 sont survenus chez 12% et 5% des patients respectivement. Moins de 1% des patients ont développé des événements hémorragiques d'issue fatale, et aucun de ces EI d'évolution fatale n'est apparu au cours du cycle 1.
Anomalies de la coagulation y compris coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)
Une CIVD a été rapportée chez des patients traités par l’obinutuzumab pour un lymphome folliculaire ou une leucémie lymphoïde chronique. Dans certains cas, les événements étaient associés à des RLP et/ou un SLT. Aucun facteur de risque initial spécifique de la CIVD n’a été identifié. Sur l’ensemble des 1135 patients traités par l’obinutuzumab dans les trois plus grandes études contrôlées, portant sur le LF et la LLC et sponsorisées par l’entreprise (CLL11/BO21004, GALLIUM/BO21223, GADOLIN/GO01297/GAO4753g), 3 cas de CIVD ont été rapportés (un grave et deux non graves). Tous les événements sont survenus dans les groupes traités par l’obinutuzumab; aucun cas n’a été signalé dans les groupes comparatifs. Tous les événements ont été observés dans les 1 à 2 jours suivant la première perfusion. Tous les patients ont poursuivi le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP):
Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
Réactivation d'une hépatite B:
Des cas de réactivations de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients sous traitement par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
Aggravation de pathologies cardiaques préexistantes:
Des cas d'événements cardiaques d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
Perforation gastro-intestinale:
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro, principalement chez des patients atteints de LNH.
Insuffisance rénale
Un plus grand nombre d'événements indésirables sévères (degrés 3 à 5) a été rapporté chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] <50 ml/min) que chez les patients ayant une ClCr ≥50 ml/min.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été observé au cours des études cliniques menées chez l'être humain. Dans les études cliniques avec Gazyvaro, des doses de 50 mg à 2000 mg ont été administrées par perfusion. L'incidence et l'intensité des effets indésirables rapportés dans ces études ne semblaient pas doses-dépendantes.
En cas de surdosage, on interrompra ou on diminuera immédiatement la perfusion et on surveillera étroitement le patient. Il faut tenir compte du fait que ces patients, lors d'une déplétion en lymphocytes B, doivent faire l'objet d'une surveillance régulière de la formule sanguine et du risque accru d'infection.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01FA03
Mécanisme d'action
L'obinutuzumab est un anticorps anti-CD20 de type II d'isotype IgG1 recombinant monoclonal humanisé, fabriqué selon un procédé de glyco-ingéniérie. Le CD20 est exprimé de la même manière à la surface des cellules pré-B malignes et non malignes ainsi que des lymphocytes B matures, mais n'est pas exprimé à la surface des cellules souches hématopoïétiques, des cellules pré-B et des cellules plasmatiques normales ou des autres tissus normaux. Le fragment Fc de l'obinutuzumab produit par glyco-ingéniérie fait preuve, par rapport aux anticorps non fabriqués selon le procédé de glyco-ingéniérie, d'une plus grande affinité pour les récepteurs FcγRIII des cellules effectrices du système immunitaire telles que les cellules tueuses naturelles (cellules NK) ainsi que les macrophages et les monocytes. Dans les études non cliniques, l'obinutuzumab a induit une mort cellulaire directe et une cytotoxicité cellulaire dépendant de l'anticorps (ADCC) et une phagocytose dépendante de l'anticorps (ADCP) par recrutement des cellules effectrices FcγRIII-positives. En outre, l'obinutuzumab induit, de manière moins marquée, une cytotoxicité dépendant du complément (CDC). Dans le modèle animal, l'obinutuzumab a provoqué une déplétion cellulaire B puissante et fait preuve d'une efficacité antitumorale.
Pharmacodynamique
Au cours d'une étude clinique pivot menée chez des patients présentant une LLC (BO21004/CLL11), une déplétion en lymphocytes B (définie par un nombre de lymphocytes B CD19+ < 0,07 x 109/l) a été observée à la fin de la phase de traitement chez 91% (40 sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro et elle s'est maintenue pendant les 6 premiers mois de la période de suivi. Au cours d'une étude clinique pivot menée chez des patients présentant un LNHi (GAO4753/GADOLIN), une déplétion en lymphocytes B a été observée à la fin de la phase de traitement chez 97% (171 sur 176) des patients évaluables traités par Gazyvaro et elle s'est maintenue pendant les 6 premiers mois de la période de suivi.
Efficacité clinique
Leucémie lymphoïde chronique
Dans une étude ouverte de phase III à trois bras (BO21004/CLL11) en deux parties incluant 781 patients souffrant d'une leucémie lymphoïde chronique non encore traitée et de pathologies co-existantes (comorbidité), Gazyvaro associé au chlorambucil a été comparé à rituximab plus chlorambucil ou au chlorambucil seul.
Les patients devaient remplir un ou deux des critères suivants pour les pathologies co-existantes: score de comorbidité (CIRS) supérieur à 6 ou insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min). Les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale sévère ont été exclus de l'étude.
Au total, 781 patients ont été répartis au hasard selon un rapport 2:2:1 pour un traitement par Gazyvaro plus chlorambucil, par rituximab plus chlorambucil ou par chlorambucil seul. Au stade 1, Gazyvaro plus chlorambucil était comparé avec le chlorambucil seul chez 356 patients, et au stade 2 Gazyvaro plus chlorambucil était comparé à rituximab plus chlorambucil chez 663 patients. L'âge médian était de 73 ans.
Les pathologies co-existantes le plus fréquemment rapportées étaient: troubles vasculaires 73%, troubles cardiaques 46%, troubles gastro-intestinaux 38%, troubles du métabolisme et de la nutrition 40%, troubles rénaux et urinaires 38%, troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os 33%.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS) évaluée par les investigateurs. La PFS était de 26,7 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil contre 11,1 mois pour chlorambucil, HR 0,18 (IC à 95%: 0,13; 0,24), p<0,0001 et de 15,7 mois pour rituximab plus chlorambucil, HR 0,32 (IC à 95%: 0,24; 0,44) p<0,0001. La différence entre Gazyvaro et rituximab était également significative avec HR 0,39 (IC à 95%: 0,31; 0,49) et p<0,0001. L'analyse faite par un comité de révision indépendant a donné des résultats comparables. Le taux de réponse était de 78,4%, dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, de 65% dans le bras rituximab plus chlorambucil et de 31,4% pour le chlorambucil seul.
26% des patients ont eu une rémission moléculaire sous Gazyvaro.
44% des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil avaient 75 ans ou plus (l'âge médian était de 73 ans). Ces patients ont présenté un nombre supérieur d'événements indésirables graves et d'événements évoluant vers le décès à celui observé chez les patients de moins de 75 ans. En ce qui concerne l'efficacité, aucune différence significative n'a été observée entre les patients de ≥75 ans et les patients de <75 ans.
Une déplétion en cellules B (définie par un nombre de cellules B CD19+ <0,07× 109/l) a été observée à la fin de la phase de traitement chez 91% (40 sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro et elle a persisté pendant la phase d'observation de 6 mois. Un rétablissement des cellules B au cours des 12 à 18 mois de la phase de suivi a été observé chez 35% des patients (14 sur 40) n'ayant aucune progression de la maladie et chez 13% (5 sur 40) des patients ayant une progression de la maladie.
À une date de clôture plus tardive de l'étude (le 10 octobre 2017), les patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont présenté une amélioration clinique importante de la survie aussi bien par rapport aux patients traités par chlorambucil seul que par rapport aux patients traités par rituximab plus chlorambucil (OS HR 0,68 IC à 95% 0,49; 0,94 resp. HR 0,76 IC à 95% 0,60; 0,97). La durée d'observation médiane pour la collecte des données de l'OS était de 62,5 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs chlorambucil (stade 1) et de 59,4 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs rituximab plus chlorambucil (stade 2).
Lymphome non hodgkinien (lymphome folliculaire)
Lymphome folliculaire non précédemment traité
Dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, réalisée en ouvert et randomisée (BO21223/GALLIUM), 1202 patients non traités précédemment présentant un lymphome folliculaire (LF) de stade II (avec masses tumorales importantes – bulky disease)/III/IV, de degré 1-3a ont été évalués. Les patients devaient nécessiter un traitement systémique, conformément aux critères GELF. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir un traitement soit par Gazyvaro soit par rituximab en association à une chimiothérapie (CHOP, CVP ou bendamustine), auquel s'ajoutait, pour les patients dont la réponse au traitement était complète ou partielle, un traitement d'entretien par Gazyvaro ou par rituximab. Les données et caractéristiques démographiques observées au début de l'étude au sein de la population présentant un LF étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Gazyvaro (1000 mg) était administré par voie intraveineuse avant la chimiothérapie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La bendamustine était administrée par voie intraveineuse en association à Gazyvaro au cours de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) aux jours 1 et 2, à une posologie de 90 mg/m2/jour. Les schémas CHOP et CVP étaient administrés en association à Gazyvaro et aux posologies standards. Après les cycles 6 à 8, pendant lesquels Gazyvaro était administré en association à la chimiothérapie, les patients concernés ont reçu Gazyvaro sous forme de traitement d'entretien tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu'à la progression de leur maladie. L'analyse primaire de l'efficacité après une période d'observation médiane de 35 mois a montré une réduction statistiquement significative de 34% du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, sur la base de l'évaluation réalisée par le médecin-investigateur chez les patients présentant un LF, qui avaient reçu Gazyvaro + chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro, par rapport aux patients qui avaient reçu rituximab plus chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par rituximab (Hazard Ratio [HR] 0,66; IC à 95%: 0,51; 0,85, valeur de p (Log-Rank-Test, stratifié) = 0,0012).
Autres critères d'évaluation importants#
L'analyse complémentaire de la PFS estimée par un comité de révision indépendant (IRC) a mis en évidence une réduction de 29% du risque de progression de la maladie ou de décès (HR 0,71; IC à 95%: 0,54; 0,93).
Au total, 81 patients randomisés sont décédés: 46/601 patients (7,7%) dans le bras sous rituximab plus chimiothérapie et 35/601 patients (5,8%) dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (HR 0,75 [IC à 95%: 0,49; 1,17]).
La probabilité estimée d'être en vie à 3 ans et de n'avoir besoin d'aucun nouveau traitement anti-lymphome (NALT) était de 81,2% dans le bras R-chimio (IC à 95%: 77,6; 84,2) et de 87,1% dans le bras G-chimio (IC à 95%: 84,0; 89,6) (HR 0,68 [IC à 95%: 0,51; 0,91]).
Sur la base de l'évaluation de médecin-investigateur (grâce aux clichés CT analysés selon les critères IWG de 2007), le taux de réponse globale (rémission complète (CR) ou partielle) à la fin de l'induction dans le bras sous rituximab plus chimiothérapie était de 87% [IC à 95%: 83,9; 89,5] et de 89% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (p = 0,33, test de Cochran-Mantel-Haenszel). Le taux de CR dans le bras sous rituximab plus chimiothérapie était de 24% (IC à 95%: 20,4; 27,4) et de 20% (IC à 95%: 16,4; 22,9) dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les taux de CR à la fin de l'induction, estimés par les médecins-investigateurs en associant CT/tomographie à émission de positrons (PET) dans un sous-groupe de 595 patients étaient de 57% dans le bras sous rituximab plus chimiothérapie contre 62% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie.
# non significatifs selon un procédé de test hiérarchique séquentiel
Les résultats des analyses significatives des sous-groupes concernant la PFS correspondaient globalement aux résultats constatés dans le collectif présentant un LF.
Lymphome folliculaire récidivant/réfractaire
Une étude de phase III, ouverte, multicentrique et randomisée (GAO4753g/GADOLIN) a inclus 396 patients atteints de LNHi n'ayant pas répondu à un traitement par le rituximab ou par un schéma thérapeutique contenant du rituximab ou ayant présenté une progression de la maladie pendant ou au cours d'une période allant jusqu'à 6 mois après un tel traitement. Les patients ont été assignés par randomisation selon un rapport 1:1 au traitement par la bendamustine (B) seule (n = 202) ou au traitement par Gazyvaro en association avec la bendamustine (G+B) (n = 194) pendant 6 cycles de 28 jours chacun. Les patients du bras G+B n'ayant pas présenté de progression de la maladie à la fin du traitement d'induction [c.-à-d. les patients ayant présenté une rémission complète (CR), une rémission partielle (PR) ou une affection stable (SD)] ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans (selon ce qui est survenu en premier). Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées [âge médian de 63 ans; la majorité des patients étaient caucasiens (88%) et de sexe masculin (58%)]. La durée médiane à partir du diagnostic initial était de 3 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 10); 44% des patients avaient reçu un traitement antérieur et 34% des patients deux traitements antérieurs.
L'obinutuzumab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1000 mg aux jours 1, 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 6, et chez les patients qui n'ont pas présenté de progression de la maladie, tous les 2 mois pendant une période allant jusqu'à 2 ans ou jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m2/jour en cas d'association avec Gazyvaro ou à la posologie de 120 mg/m2/jour en cas de monothérapie.
L’analyse primaire a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative de 45% (HR = 0,55, IC à 95%: 0,39; 0,67, test du Log-Rank stratifié, valeur de p = 0,0001) du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l’évaluation par un comité d’examen indépendant (IRC), chez les patients atteints de LNHi traités par G+B, suivis d’un traitement d’entretien par G, par rapport au traitement par la B seule. Au moment de l’analyse primaire, la durée médiane jusqu’à la survenue d’un événement était de 14,9 mois dans le bras B (IC à 95%: 12,8, 16,6) et la valeur médiane n’était pas encore atteinte dans le bras G+B (IC à 95%: 22,5, non atteint). Les données relatives à la survie globale (overall survival, OS) n’étaient pas encore complètes. Le taux de réponse évalué par l’IRC à la fin du traitement d’induction ainsi que la meilleure réponse globale évaluée par l’IRC dans les 12 mois suivant l’instauration du traitement étaient comparables dans les deux bras.
La plupart des patients présentaient un lymphome folliculaire (LF) (81,1%). L’analyse primaire chez les patients atteints de LF traités par G+B vs B seul a révélé une réduction cliniquement significative du risque de PD ou de décès évalué par l’IRC, de 52% (HR = 0,48, IC à 95%: 0,34; 0,68). La survie sans progression (progression free survival, PFS) médiane évaluée par l’IRC était de 13,8 mois dans le bras B et la valeur médiane n’était pas encore atteinte dans le bras G+B.
11,6% des patients atteints de lymphome non folliculaire présentaient un lymphome de la zone marginale (LZM) et 7,1% un lymphome à petits lymphocytes (SLL). Aucune conclusion ne peut être tirée en termes d’efficacité en cas de LZM et de SLL.
Dans l’analyse finale, la durée médiane d’observation chez les patients atteints de LF était de 45,9 mois (intervalle: 0–100,9) dans le bras B et de 57,3 mois (intervalle: 0,4–97,6) dans le bras G+B, ce qui correspond à un suivi médian supplémentaire respectivement de 25,6 mois et de 35,2 mois dans le bras B et le bras G+B depuis l’analyse primaire. Lors de l’analyse finale, seuls les critères évalués par le médecin investigateur (INV) ont été rapportés, car les évaluations par le comité d’examen indépendant (IRC) n’ont pas été poursuivies. La PFS médiane (évaluée par l‘INV) dans la population de patients atteints de LF était de 24,1 mois (IC à 95%: 17,4; 36,0) dans le bras G+B vs 13,7 mois (IC à 95%: 11,3; 15,3) dans le bras B (HR = 0,51, IC à 95%: 0,39; 0,67). Il y a eu 66 décès (40,2%) dans le bras G+B et 85 décès (51,3%) dans le bras B (OS HR = 0,71, IC à 95%: 0,51; 0,98).
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
Dans le cadre des études d'homologation effectuées en présence de LNHi, le nombre d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant mené à une interruption du traitement ou au décès était plus important chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur le plan de l'efficacité.
Immunogénicité
À plusieurs moments, les patients atteints de LLC inclus dans l'étude d'autorisation BO21004/CLL11 ont été examinés à la recherche d'anticorps anti-thérapeutiques (ATA) contre Gazyvaro. Après 12 mois de suivi, la recherche d'ATA s'est révélée positive chez 2 des 6 patients de la phase de run-in et chez 8 des 140 patients des études randomisées de phase III. Aucune réaction anaphylactique ou réaction d'hypersensibilité pouvant être attendue dans un contexte d'ATA n'est apparue chez ces patients et leur réponse clinique n'a pas été altérée.
Chez les patients atteints de LNHi et qui ont été réfractaires à un traitement antérieur comprenant du rituximab, aucun anticorps anti-humain (HAHA) n'a été décelé après le début du traitement par Gazyvaro.
Chez les patients atteints de LNHi et jusque-là non traités, 1 patient sur 565 a développé des HAHA (0,2% des patients atteints de LNHi et chez lesquels des HAHA ont été recherchés après l'instauration du traitement par Gazyvaro). L'importance clinique des anticorps dirigés contre l'obinutuzumab est inconnue. Une possible corrélation entre les anticorps dirigés contre l'obinutuzumab et l'évolution clinique n'est pas exclue.

Pharmacocinétique

Tous les paramètres cités dans les paragraphes suivants sont des estimations réalisées sur la base d'un modèle pharmacocinétique (PC) de population.
Absorption
Chez les patients atteints de LLC dans le modèle de population, la Cmax médiane a été de 465,7 µg/ml et l'AUC(T) médiane de 8961 µg*j/ml après la perfusion au jour 1 du cycle 6. Chez les patients atteints de LNHi, la Cmax médiane estimée a été de 539,3 µg/ml et l'AUC(T) médiane de 10'956 µg*j/ml.
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 2,72 l.
Métabolisme
Le métabolisme de Gazyvaro n'a pas été directement étudié. Comme les autres protéines, les anticorps sont généralement dégradés dans le foie.
Élimination
La clairance de Gazyvaro a été d'environ 0,11 l/jour chez les patients atteints de LLC et de 0,08 l/jour chez les patients atteints de LNHi, pour une demi-vie d'élimination médiane de 26,4 jours chez les patients atteints de LLC et de 36,8 jours chez les patients atteints de LNHi.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence significative n'existe entre les hommes et les femmes en ce qui concerne l'exposition. Aucune adaptation posologique n'est donc nécessaire en fonction du sexe.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été effectuée chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude pharmacocinétique formelle n’a été effectuée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
Patients âgés
L’analyse pharmacocinétique de population de Gazyvaro n’a donné aucun indice en faveur d’une influence de l’âge sur la pharmacocinétique de Gazyvaro.
Enfants et adolescents
Aucune étude n’a été effectuée en vue d’étudier la pharmacocinétique de Gazyvaro chez les enfants.

Données précliniques

Carcinogénicité
Aucune étude de carcinogénicité relative à l'évaluation du potentiel carcinogène de Gazyvaro n'a été effectuée.
Génotoxicité
Aucune étude relative à l'évaluation du potentiel génotoxique de Gazyvaro n'a été effectuée.
Diminution de la fertilité
Au cours de l'expérimentation animale, aucune étude spécifique n'a été effectuée sur les répercussions de Gazyvaro sur la fertilité. Lors d'études de toxicité chez le singe Cynomolgus, aucun effet indésirable n'a été observé sur les organes reproducteurs mâles et femelles après administration de doses répétées.
Toxicité sur la reproduction
Une étude de toxicité chez les femelles singes Cynomolgus portantes a été étendue au développement pré- et postnatal [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)]. Les femelles portantes ont reçu des doses hebdomadaires de Gazyvaro [l'AUC0-168 h moyenne à l'état d'équilibre (au jour 139 p.c.) était de 125'000 (µg•h)/ml sous 25 mg/kg et de 250'000 (µg•h)/ml sous 50 mg/kg; la Cmax moyenne était de 1220 µg/ml sous 25 mg/kg et de 2470 µg/ml sous 50 mg/kg] par voie intraveineuse pendant la gestation (phase de l'organogenèse, du jour 20 après la conception jusqu'à la mise bas). Aucun effet tératogène n'a été observé chez les descendants exposés mais ceux-ci présentaient une déplétion complète en cellules B au jour 28 post-partum. L'exposition des descendants au jour 28 post-partum indique que Gazyvaro peut traverser la barrière placentaire. Les concentrations sériques chez les nouveau-nés au jour 28 post-partum se situaient dans le domaine des concentrations sériques maternelles, alors que les concentrations dans le lait le même jour étaient très inférieures (moins de 5% des concentrations correspondantes dans le sérum maternel). Ceci indique que l'exposition des nouveau-nés in utero doit exister. Le nombre de cellules B s'est normalisé et la fonction immunologique a été restaurée dans les 6 mois suivant la naissance.
Divers
Dans une étude de 26 semaines menée chez les singes Cynomolgus, des réactions d'hypersensibilité ont été constatées. Cela a été attribué au fait que l'anticorps humanisé a été reconnu comme étranger par le singe Cynomolgus [la Cmax et l'AUC0-168 h à l'état d'équilibre (jour 176) après administration hebdomadaire de 5, 25 et 50 mg/kg étaient de 377, 1530 et 2920 µg/ml respectivement 39'800, 183'000 et 344'000 (µg•h)/ml]. Les conclusions rapportaient des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes aiguës ainsi qu'une prévalence accrue d'inflammations systémiques et d'infiltrats, compatibles avec des réactions d'hypersensibilité médiées par le complexe immun tels qu'artérite/périartérite, glomérulonéphrite et inflammation des séreuses/adventices. Ces réactions ont eu pour conséquence l'euthanasie non prévue de 6/36 animaux traités par Gazyvaro pendant la phase de dosage et de rétablissement; ces modifications étaient en partie réversibles. Des infections opportunistes ont été mises sur le compte de l'effet pharmacologique de Gazyvaro.

Remarques particulières

Incompatibilités
Après dilution avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%, aucune incompatibilité n'a été observée entre Gazyvaro (dans le domaine de concentration situé entre 0,4 mg/ml et 20,0 mg/ml) et les poches de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC)/polyéthylène/polypropylène/polyoléfine ou les sets de perfusion en chlorure de polyvinyle/polyuréthane (PUR)/polyéthylène (PE) ainsi que les filtres en lignes optionnels avec des surfaces de contact du produit en polyéthersulfone (PES), avec un robinet trois voies en polycarbonate (PC) ainsi que les cathéters en polyétheruréthane (PEU). Ne pas secouer ou surgeler le produit dilué.
Ne pas utiliser d'autres solutions de dilution que la solution de NaCl 0,9% pour diluer Gazyvaro car leur utilisation n'a pas été examinée.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Gazyvaro ne contient aucun agent de conservation antimicrobien. Il faut donc veiller à ce que la solution pour perfusion ne subisse pas de modifications microbiologiques pendant la préparation. La stabilité physique et chimique de la solution pour perfusion préparée est de 24 heures à 2-8 °C, puis de 24 heures à température ambiante (≤30 °C), suivie par une perfusion d'une durée maximale de 24 heures.
Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de stockage sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 °C, à moins que la dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Ne pas agiter. Ne pas congeler.
Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Gazyvaro doit être préparé uniquement par un personnel médical qualifié, dans des conditions d’asepsie. Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour préparer Gazyvaro.
LLC, 1re perfusion (J1 et J2)
Pour exclure toute confusion entre les deux sachets de perfusion pour la dose initiale de 1000 mg, il est recommandé d’utiliser des sachets de perfusion de tailles différentes, afin de distinguer la dose de 100 mg du jour 1 du cycle 1 et la dose de 900 mg du jour 1 (suite) ou du jour 2 du cycle 1. Pour la préparation des deux poches de perfusion, prélever 40 ml de Gazyvaro concentré du flacon, diluer 4 ml dans un sachet de perfusion de 100 ml et diluer les 36 ml restants dans un sachet de perfusion de polyoléfine de 250 ml avec PVC ou sans PVC contenant une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9% stérile et exempte de pyrogènes. Étiquetez distinctement tous les sachets de perfusion.
LLC, toutes les perfusions suivantes (cycle 1 J8 et J15, ainsi que cycles 2 à 6) et LF, toutes les perfusions
Prélever 40 millilitres de concentré de Gazyvaro du flacon et les diluer p. ex. dans une poche de perfusion en PVC ou en polyoléfine non-PVC contenant une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9% stérile et exempte de pyrogènes.

Ne pas utiliser d'autres solutions de dilution que la solution de NaCl à 0,9% (voir «Incompatibilités»).
Retourner délicatement le sachet de perfusion vers le bas afin de mélanger la solution et d'éviter la formation de mousse.
Les médicaments à usage parentéral doivent faire l'objet d'une inspection visuelle avant administration pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une modification de la couleur.
Élimination du médicament non utilisé/dont la date a expiré
À la fin du traitement ou après l'expiration, rapporter le médicament non utilisé, dans son emballage original, à la personne qui vous l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conformément aux prescriptions en vigueur.

Numéro d’autorisation

63172 (Swissmedic).

Présentation

Flacon de 1000 mg: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Septembre 2023.