Propriétés/Effets

Code ATC
L01FA03
Mécanisme d'action
L'obinutuzumab est un anticorps anti-CD20 de type II d'isotype IgG1 recombinant monoclonal humanisé, fabriqué selon un procédé de glyco-ingéniérie. Le CD20 est exprimé de la même manière à la surface des cellules pré-B malignes et non malignes ainsi que des lymphocytes B matures, mais n'est pas exprimé à la surface des cellules souches hématopoïétiques, des cellules pré-B et des cellules plasmatiques normales ou des autres tissus normaux. Le fragment Fc de l'obinutuzumab produit par glyco-ingéniérie fait preuve, par rapport aux anticorps non fabriqués selon le procédé de glyco-ingéniérie, d'une plus grande affinité pour les récepteurs FcγRIII des cellules effectrices du système immunitaire telles que les cellules tueuses naturelles (cellules NK) ainsi que les macrophages et les monocytes. Dans les études non cliniques, l'obinutuzumab a induit une mort cellulaire directe et une cytotoxicité cellulaire dépendant de l'anticorps (ADCC) et une phagocytose dépendante de l'anticorps (ADCP) par recrutement des cellules effectrices FcγRIII-positives. En outre, l'obinutuzumab induit, de manière moins marquée, une cytotoxicité dépendant du complément (CDC). Dans le modèle animal, l'obinutuzumab a provoqué une déplétion cellulaire B puissante et fait preuve d'une efficacité antitumorale.
Pharmacodynamique
Au cours d'une étude clinique pivot menée chez des patients présentant une LLC (BO21004/CLL11), une déplétion en lymphocytes B (définie par un nombre de lymphocytes B CD19+ < 0,07 x 109/l) a été observée à la fin de la phase de traitement chez 91% (40 sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro et elle s'est maintenue pendant les 6 premiers mois de la période de suivi. Au cours d'une étude clinique pivot menée chez des patients présentant un LNHi (GAO4753/GADOLIN), une déplétion en lymphocytes B a été observée à la fin de la phase de traitement chez 97% (171 sur 176) des patients évaluables traités par Gazyvaro et elle s'est maintenue pendant les 6 premiers mois de la période de suivi.
Efficacité clinique
Leucémie lymphoïde chronique
Dans une étude ouverte de phase III à trois bras (BO21004/CLL11) en deux parties incluant 781 patients souffrant d'une leucémie lymphoïde chronique non encore traitée et de pathologies co-existantes (comorbidité), Gazyvaro associé au chlorambucil a été comparé à rituximab plus chlorambucil ou au chlorambucil seul.
Les patients devaient remplir un ou deux des critères suivants pour les pathologies co-existantes: score de comorbidité (CIRS) supérieur à 6 ou insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min). Les patients présentant une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale sévère ont été exclus de l'étude.
Au total, 781 patients ont été répartis au hasard selon un rapport 2:2:1 pour un traitement par Gazyvaro plus chlorambucil, par rituximab plus chlorambucil ou par chlorambucil seul. Au stade 1, Gazyvaro plus chlorambucil était comparé avec le chlorambucil seul chez 356 patients, et au stade 2 Gazyvaro plus chlorambucil était comparé à rituximab plus chlorambucil chez 663 patients. L'âge médian était de 73 ans.
Les pathologies co-existantes le plus fréquemment rapportées étaient: troubles vasculaires 73%, troubles cardiaques 46%, troubles gastro-intestinaux 38%, troubles du métabolisme et de la nutrition 40%, troubles rénaux et urinaires 38%, troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os 33%.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS) évaluée par les investigateurs. La PFS était de 26,7 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil contre 11,1 mois pour chlorambucil, HR 0,18 (IC à 95%: 0,13; 0,24), p<0,0001 et de 15,7 mois pour rituximab plus chlorambucil, HR 0,32 (IC à 95%: 0,24; 0,44) p<0,0001. La différence entre Gazyvaro et rituximab était également significative avec HR 0,39 (IC à 95%: 0,31; 0,49) et p<0,0001. L'analyse faite par un comité de révision indépendant a donné des résultats comparables. Le taux de réponse était de 78,4%, dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, de 65% dans le bras rituximab plus chlorambucil et de 31,4% pour le chlorambucil seul.
26% des patients ont eu une rémission moléculaire sous Gazyvaro.
44% des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil avaient 75 ans ou plus (l'âge médian était de 73 ans). Ces patients ont présenté un nombre supérieur d'événements indésirables graves et d'événements évoluant vers le décès à celui observé chez les patients de moins de 75 ans. En ce qui concerne l'efficacité, aucune différence significative n'a été observée entre les patients de ≥75 ans et les patients de <75 ans.
Une déplétion en cellules B (définie par un nombre de cellules B CD19+ <0,07× 109/l) a été observée à la fin de la phase de traitement chez 91% (40 sur 44) des patients évaluables traités par Gazyvaro et elle a persisté pendant la phase d'observation de 6 mois. Un rétablissement des cellules B au cours des 12 à 18 mois de la phase de suivi a été observé chez 35% des patients (14 sur 40) n'ayant aucune progression de la maladie et chez 13% (5 sur 40) des patients ayant une progression de la maladie.
À une date de clôture plus tardive de l'étude (le 10 octobre 2017), les patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont présenté une amélioration clinique importante de la survie aussi bien par rapport aux patients traités par chlorambucil seul que par rapport aux patients traités par rituximab plus chlorambucil (OS HR 0,68 IC à 95% 0,49; 0,94 resp. HR 0,76 IC à 95% 0,60; 0,97). La durée d'observation médiane pour la collecte des données de l'OS était de 62,5 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs chlorambucil (stade 1) et de 59,4 mois pour Gazyvaro plus chlorambucil vs rituximab plus chlorambucil (stade 2).
Lymphome non hodgkinien (lymphome folliculaire)
Lymphome folliculaire non précédemment traité
Dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, réalisée en ouvert et randomisée (BO21223/GALLIUM), 1202 patients non traités précédemment présentant un lymphome folliculaire (LF) de stade II (avec masses tumorales importantes – bulky disease)/III/IV, de degré 1-3a ont été évalués. Les patients devaient nécessiter un traitement systémique, conformément aux critères GELF. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir un traitement soit par Gazyvaro soit par rituximab en association à une chimiothérapie (CHOP, CVP ou bendamustine), auquel s'ajoutait, pour les patients dont la réponse au traitement était complète ou partielle, un traitement d'entretien par Gazyvaro ou par rituximab. Les données et caractéristiques démographiques observées au début de l'étude au sein de la population présentant un LF étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. Gazyvaro (1000 mg) était administré par voie intraveineuse avant la chimiothérapie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). La bendamustine était administrée par voie intraveineuse en association à Gazyvaro au cours de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) aux jours 1 et 2, à une posologie de 90 mg/m2/jour. Les schémas CHOP et CVP étaient administrés en association à Gazyvaro et aux posologies standards. Après les cycles 6 à 8, pendant lesquels Gazyvaro était administré en association à la chimiothérapie, les patients concernés ont reçu Gazyvaro sous forme de traitement d'entretien tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu'à la progression de leur maladie. L'analyse primaire de l'efficacité après une période d'observation médiane de 35 mois a montré une réduction statistiquement significative de 34% du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, sur la base de l'évaluation réalisée par le médecin-investigateur chez les patients présentant un LF, qui avaient reçu Gazyvaro + chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par Gazyvaro, par rapport aux patients qui avaient reçu rituximab plus chimiothérapie suivi d'un traitement d'entretien par rituximab (Hazard Ratio [HR] 0,66; IC à 95%: 0,51; 0,85, valeur de p (Log-Rank-Test, stratifié) = 0,0012).
Autres critères d'évaluation importants#
L'analyse complémentaire de la PFS estimée par un comité de révision indépendant (IRC) a mis en évidence une réduction de 29% du risque de progression de la maladie ou de décès (HR 0,71; IC à 95%: 0,54; 0,93).
Au total, 81 patients randomisés sont décédés: 46/601 patients (7,7%) dans le bras sous rituximab plus chimiothérapie et 35/601 patients (5,8%) dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (HR 0,75 [IC à 95%: 0,49; 1,17]).
La probabilité estimée d'être en vie à 3 ans et de n'avoir besoin d'aucun nouveau traitement anti-lymphome (NALT) était de 81,2% dans le bras R-chimio (IC à 95%: 77,6; 84,2) et de 87,1% dans le bras G-chimio (IC à 95%: 84,0; 89,6) (HR 0,68 [IC à 95%: 0,51; 0,91]).
Sur la base de l'évaluation de médecin-investigateur (grâce aux clichés CT analysés selon les critères IWG de 2007), le taux de réponse globale (rémission complète (CR) ou partielle) à la fin de l'induction dans le bras sous rituximab plus chimiothérapie était de 87% [IC à 95%: 83,9; 89,5] et de 89% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (p = 0,33, test de Cochran-Mantel-Haenszel). Le taux de CR dans le bras sous rituximab plus chimiothérapie était de 24% (IC à 95%: 20,4; 27,4) et de 20% (IC à 95%: 16,4; 22,9) dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les taux de CR à la fin de l'induction, estimés par les médecins-investigateurs en associant CT/tomographie à émission de positrons (PET) dans un sous-groupe de 595 patients étaient de 57% dans le bras sous rituximab plus chimiothérapie contre 62% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie.
# non significatifs selon un procédé de test hiérarchique séquentiel
Les résultats des analyses significatives des sous-groupes concernant la PFS correspondaient globalement aux résultats constatés dans le collectif présentant un LF.
Lymphome folliculaire récidivant/réfractaire
Une étude de phase III, ouverte, multicentrique et randomisée (GAO4753g/GADOLIN) a inclus 396 patients atteints de LNHi n'ayant pas répondu à un traitement par le rituximab ou par un schéma thérapeutique contenant du rituximab ou ayant présenté une progression de la maladie pendant ou au cours d'une période allant jusqu'à 6 mois après un tel traitement. Les patients ont été assignés par randomisation selon un rapport 1:1 au traitement par la bendamustine (B) seule (n = 202) ou au traitement par Gazyvaro en association avec la bendamustine (G+B) (n = 194) pendant 6 cycles de 28 jours chacun. Les patients du bras G+B n'ayant pas présenté de progression de la maladie à la fin du traitement d'induction [c.-à-d. les patients ayant présenté une rémission complète (CR), une rémission partielle (PR) ou une affection stable (SD)] ont continué à recevoir Gazyvaro en traitement d'entretien jusqu'à la progression de la maladie ou pendant une période allant jusqu'à deux ans (selon ce qui est survenu en premier). Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient bien équilibrées [âge médian de 63 ans; la majorité des patients étaient caucasiens (88%) et de sexe masculin (58%)]. La durée médiane à partir du diagnostic initial était de 3 ans et le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (intervalle de 1 à 10); 44% des patients avaient reçu un traitement antérieur et 34% des patients deux traitements antérieurs.
L'obinutuzumab a été administré par voie intraveineuse à la dose de 1000 mg aux jours 1, 8 et 15 du cycle 1 et au jour 1 des cycles 2 à 6, et chez les patients qui n'ont pas présenté de progression de la maladie, tous les 2 mois pendant une période allant jusqu'à 2 ans ou jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie. La bendamustine a été administrée par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 de tous les cycles de traitement (cycles 1 à 6) à la posologie de 90 mg/m2/jour en cas d'association avec Gazyvaro ou à la posologie de 120 mg/m2/jour en cas de monothérapie.
L’analyse primaire a montré une réduction statistiquement et cliniquement significative de 45% (HR = 0,55, IC à 95%: 0,39; 0,67, test du Log-Rank stratifié, valeur de p = 0,0001) du risque de progression de la maladie (PD) ou de décès, reposant sur l’évaluation par un comité d’examen indépendant (IRC), chez les patients atteints de LNHi traités par G+B, suivis d’un traitement d’entretien par G, par rapport au traitement par la B seule. Au moment de l’analyse primaire, la durée médiane jusqu’à la survenue d’un événement était de 14,9 mois dans le bras B (IC à 95%: 12,8, 16,6) et la valeur médiane n’était pas encore atteinte dans le bras G+B (IC à 95%: 22,5, non atteint). Les données relatives à la survie globale (overall survival, OS) n’étaient pas encore complètes. Le taux de réponse évalué par l’IRC à la fin du traitement d’induction ainsi que la meilleure réponse globale évaluée par l’IRC dans les 12 mois suivant l’instauration du traitement étaient comparables dans les deux bras.
La plupart des patients présentaient un lymphome folliculaire (LF) (81,1%). L’analyse primaire chez les patients atteints de LF traités par G+B vs B seul a révélé une réduction cliniquement significative du risque de PD ou de décès évalué par l’IRC, de 52% (HR = 0,48, IC à 95%: 0,34; 0,68). La survie sans progression (progression free survival, PFS) médiane évaluée par l’IRC était de 13,8 mois dans le bras B et la valeur médiane n’était pas encore atteinte dans le bras G+B.
11,6% des patients atteints de lymphome non folliculaire présentaient un lymphome de la zone marginale (LZM) et 7,1% un lymphome à petits lymphocytes (SLL). Aucune conclusion ne peut être tirée en termes d’efficacité en cas de LZM et de SLL.
Dans l’analyse finale, la durée médiane d’observation chez les patients atteints de LF était de 45,9 mois (intervalle: 0–100,9) dans le bras B et de 57,3 mois (intervalle: 0,4–97,6) dans le bras G+B, ce qui correspond à un suivi médian supplémentaire respectivement de 25,6 mois et de 35,2 mois dans le bras B et le bras G+B depuis l’analyse primaire. Lors de l’analyse finale, seuls les critères évalués par le médecin investigateur (INV) ont été rapportés, car les évaluations par le comité d’examen indépendant (IRC) n’ont pas été poursuivies. La PFS médiane (évaluée par l‘INV) dans la population de patients atteints de LF était de 24,1 mois (IC à 95%: 17,4; 36,0) dans le bras G+B vs 13,7 mois (IC à 95%: 11,3; 15,3) dans le bras B (HR = 0,51, IC à 95%: 0,39; 0,67). Il y a eu 66 décès (40,2%) dans le bras G+B et 85 décès (51,3%) dans le bras B (OS HR = 0,71, IC à 95%: 0,51; 0,98).
Sécurité et efficacité chez les patients âgés
Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
Dans le cadre des études d'homologation effectuées en présence de LNHi, le nombre d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant mené à une interruption du traitement ou au décès était plus important chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients âgés de moins de 65 ans. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée sur le plan de l'efficacité.
Immunogénicité
À plusieurs moments, les patients atteints de LLC inclus dans l'étude d'autorisation BO21004/CLL11 ont été examinés à la recherche d'anticorps anti-thérapeutiques (ATA) contre Gazyvaro. Après 12 mois de suivi, la recherche d'ATA s'est révélée positive chez 2 des 6 patients de la phase de run-in et chez 8 des 140 patients des études randomisées de phase III. Aucune réaction anaphylactique ou réaction d'hypersensibilité pouvant être attendue dans un contexte d'ATA n'est apparue chez ces patients et leur réponse clinique n'a pas été altérée.
Chez les patients atteints de LNHi et qui ont été réfractaires à un traitement antérieur comprenant du rituximab, aucun anticorps anti-humain (HAHA) n'a été décelé après le début du traitement par Gazyvaro.
Chez les patients atteints de LNHi et jusque-là non traités, 1 patient sur 565 a développé des HAHA (0,2% des patients atteints de LNHi et chez lesquels des HAHA ont été recherchés après l'instauration du traitement par Gazyvaro). L'importance clinique des anticorps dirigés contre l'obinutuzumab est inconnue. Une possible corrélation entre les anticorps dirigés contre l'obinutuzumab et l'évolution clinique n'est pas exclue.