Mises en garde et précautions

Réactions liées à la perfusion
Les effets indésirables médicamenteux observés le plus fréquemment chez les patients sous traitement par Gazyvaro étaient des réactions liées à la perfusion (RLP). Celles-ci sont apparues surtout pendant la perfusion des premiers 1000 mg. Les mesures de prévention des réactions liées à la perfusion, telles que décrites sous «Posologie/Mode d'emploi», ont permis de réduire l'incidence des réactions liées à la perfusion de tous les degrés de sévérité chez les patients atteints de LLC. Les incidences des réactions liées à la perfusion de degré 3-4 étaient toutefois d'une fréquence similaire avec ou sans ces mesures. Des mesures préventives visant à réduire les RLP (voir «Posologie/Mode d'emploi») doivent être mises en œuvre. Chez la plupart des patients, aucune réaction liée à la perfusion n'est apparue au cours des perfusions ultérieures.
Chez la majorité des patients, les réactions liées à la perfusion étaient de sévérité légère à modérée quelle que soit l'indication et ont pu être traitées par un ralentissement ou une interruption transitoire de la première perfusion. Toutefois, des réactions sévères liées à la perfusion et menaçant le pronostic vital nécessitant un traitement symptomatique ont été rapportées. Chez les patients atteints de LLC et présentant une charge tumorale élevée (lymphocytes >25× 109/l) et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants, un risque accru de réactions sévères liées à la perfusion existe. Pour toute précision concernant la prophylaxie, voir «Posologie/Mode d'emploi») et prendre également connaissance des directives concernant l'adaptation de la vitesse de perfusion en fonction des réactions liées à la perfusion figurant dans le Tableau 1, de même que de la conduite à tenir pour la prise en charge des RLP en fonction du degré de sévérité de ces réactions.
Les patients chez lesquels un des événements suivants apparaît ne doivent pas recevoir de perfusions ultérieures de Gazyvaro:
·des symptômes respiratoires aigus menaçant le pronostic vital
·une réaction liée à la perfusion de degré 4 (c.-à-d. réaction liée à la perfusion menaçant le pronostic vital) ou
·une deuxième réaction liée à la perfusion de degré 3 (prolongée/récurrente) (après la poursuite de la première perfusion ou au cours d'une perfusion ultérieure).
Les patients qui présentent des maladies cardiaques ou pulmonaires préexistantes doivent être étroitement surveillés pendant et après la perfusion. L'apparition d'hypotensions est possible pendant les perfusions de Gazyvaro. Pour cette raison, il faut envisager l'arrêt des antihypertenseurs 12 heures avant, pendant et au cours de la première heure qui suit chaque perfusion de Gazyvaro. Chez les patients présentant un risque aigu de crise hypertensive, les risques et bénéfices d'un arrêt du médicament antihypertenseur doivent être évalués.
Réactions d'hypersensibilités y compris anaphylaxie
Des réactions d'hypersensibilité immédiate (p.ex. anaphylaxie) ou retardée (p.ex. maladie sérique) ont été rapportées chez des patients traités par Gazyvaro. En cas de suspicion de réaction d'hypersensibilité pendant ou après une perfusion (p.ex. symptômes apparaissant typiquement après une exposition antérieure ou très rarement lors de la première perfusion), la perfusion doit être interrompue et arrêtée durablement. Les patients qui présentent une hypersensibilité connue au Gazyvaro ne doivent pas être traités par Gazyvaro (voir «Contre-indications»). Il peut être difficile de distinguer sur le plan clinique les réactions d'hypersensibilité des réactions liées à la perfusion.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (SLT) ont été rapportés sous traitement par Gazyvaro. Les patients pour lesquels un risque de SLT est admis [p. ex. patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants (>25× 109/l) et/ou une insuffisance rénale (ClCr <70 ml/min)] devraient recevoir une prophylaxie. Cette prophylaxie devrait consister, comme elle a été décrite dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», en une hydratation suffisante et en l'administration d'un uricostatique (p.ex. allopurinol) ou d'une alternative appropriée, comme par exemple une urate oxydase (p.ex. rasburicase), avant la perfusion de Gazyvaro. Tous les patients pour lesquels un risque est admis devraient être étroitement surveillés pendant les premiers jours de traitement, une attention particulière devant être portée à la fonction rénale ainsi qu'au taux de potassium et d'acide urique. Toutes les autres directives de la pratique institutionnelle doivent également être respectées.
Une correction de l'équilibre électrolytique, une surveillance de la fonction rénale et de la balance hydrique ainsi que, si nécessaire, des mesures de soutien dont la dialyse, doivent être utilisés pour traiter un SLT.
Neutropénie
Des neutropénies sévères et menaçant le pronostic vital y compris des neutropénies fébriles ont été rapportées sous traitement par Gazyvaro. Les patients qui présentent une neutropénie doivent être surveillés étroitement au moyen d'examens de laboratoire jusqu'à sa disparition. Un traitement nécessaire, le cas échéant, doit être administré en accord avec les directives locales et l'administration de facteurs de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) doit être considérée. Les signes potentiels d'une infection concomitante doivent être traités de manière appropriée. L'apparition d'une neutropénie peut être tardive (28 jours après la fin du traitement) ou prolongée (au-delà de 28 jours après la fin ou l'interruption du traitement).
Thrombocytopénie
Des thrombocytopénies sévères et menaçant le pronostic vital, y compris des thrombocytopénies aiguës (apparaissant dans les 24 heures suivant la perfusion), ont été observées sous traitement pas Gazyvaro.
Des événements hémorragiques avec issue fatale sont en outre apparus au cours du cycle 1 sous traitement par Gazyvaro.
Les patients doivent être tout particulièrement surveillés pendant le premier cycle à la recherche de l'apparition d'une thrombocytopénie; jusqu'à disparition de cet événement, il faut procéder régulièrement à des examens de laboratoire et, en cas de thrombocytopénie sévère ou menaçant le pronostic vital, envisager de retarder la dose. Une transfusion de produits sanguins (transfusion de plaquettes) suivant les pratiques de l'institution peut être décidée par le médecin traitant. En outre, l'utilisation de tout médicament concomitant qui pourrait aggraver potentiellement des événements dans un contexte de thrombocytopénie - un inhibiteur des thrombocytes et des anticoagulants en particulier pendant le premier cycle par exemple - doit être soigneusement évaluée en mettant en balance risques et bénéfices.
Anomalies de la coagulation y compris coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)
Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) a été rapportée chez des personnes traitées par l’obinutuzumab pour un lymphome folliculaire ou une leucémie lymphoïde chronique. Dans la majorité des cas, les événements se sont accompagnés de modifications subcliniques (asymptomatiques) du nombre de thrombocytes et des paramètres de la coagulation après la première perfusion, celles-ci s’étant habituellement résolues spontanément jusqu’au 8e jour. Des cas de CIVD grave et menaçant le pronostic vital ont cependant aussi été rapportés. Dans certains cas, les événements étaient associés à des RLP et/ou un SLT. Aucun facteur de risque initial spécifique de la CIVD n’a été identifié (voir «Effets indésirables»).
Aggravation des pathologies cardiaques préexistantes
Chez les patients présentant une maladie cardiaque de base, des arythmies comme une fibrillation auriculaire et des tachyarythmies, angine de poitrine, syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde et insuffisance cardiaque sont apparus sous traitement par Gazyvaro. Ces événements peuvent apparaître dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion et avoir une issue fatale. Les patients qui présentent des pathologies cardiaques à l'anamnèse doivent donc être étroitement surveillés. De plus, ces patients doivent être prudemment hydratés afin d'éviter une possible surhydratation.
Infections
Gazyvaro ne doit pas être administré en présence d'une infection évolutive. Chez les patients qui présentent des infections récurrentes ou chroniques à l'anamnèse, l'utilisation de Gazyvaro doit être considérée avec prudence. Pendant et après la fin du traitement par Gazyvaro, des infections sévères bactériennes, fongiques ainsi que des infections virales d'apparition nouvelle ou réactivées peuvent apparaître. Des cas d'infections à issue fatale ont été rapportés.
Dans le cadre des études portant sur le LF, une incidence élevée des infections a été observée lors de toutes les phases de traitement, y compris au cours de la période de suivi, cette incidence étant maximale au cours du traitement d'entretien. Lors de la période de suivi, des infections de degré 3 à 5 ont été plus fréquemment observées chez les patients ayant reçu Gazyvaro plus bendamustine pendant la phase d'induction.
Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Des infections virales sévères, qu'il s'agisse d'infections d'apparition nouvelle ou de réactivation/exacerbation d'infections et qui ont évolué dans des cas isolés vers le décès, ont été rapportées sous traitement par les anticorps anti-CD20. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalovirus, virus varicelle-zona, virus de l'herpès simplex), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) ainsi qu'aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
Réactivation d’une hépatite B
Chez les patients traités par des anticorps anti-CD20 y compris Gazyvaro, une réactivation d'une hépatite B peut apparaître, qui peut évoluer dans certains cas en hépatite fulminante, en insuffisance hépatique et mener au décès (voir «Effets indésirables»). Chez tous les patients, il faut procéder à un dépistage du virus de l'hépatite B (HBV) avant le début d'un traitement par Gazyvaro. Le dépistage doit au moins comporter une détermination des AgHBs et des anti-HBc et éventuellement être élargi à d'autres marqueurs. Les patients qui présentent une hépatite B active ne doivent pas être traités par Gazyvaro. Les patients dont la sérologie de l'hépatite B est positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement. Une réactivation de l'HBV a été rapportée chez des patients dont les antigènes de surface de l'hépatite B étaient positifs (AgHBs positifs) ainsi qu'en cas d'AgHBs négatifs et chez des patients anti-HBs positifs.
Les patients ayant une infection HBV présente ou passée doivent être observés pendant le traitement de Gazyvaro et pendant au moins 12 mois après l'arrêt de celui-ci, sur le plan des symptômes cliniques ou des résultats de laboratoire qui indiquent une hépatite ou une réactivation de l'HBV. En cas de réactivation d'une hépatite B, Gazyvaro doit être immédiatement arrêté. Une reprise du traitement doit être discutée avec un médecin expérimenté dans le traitement de l'hépatite B. Il n'existe aucune donnée concernant la sécurité d'emploi lors d'une reprise du traitement par Gazyvaro chez les patients qui présentent une hépatite B réactivée.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)
Des cas de LEMP ont été rapportés. Le diagnostic de LEMP doit être considéré chez tout patient présentant de nouvelles manifestations neurologiques ou des modifications de symptômes neurologiques préexistants. Les symptômes d'une LEMP sont non spécifiques et peuvent varier en fonction de la région cérébrale concernée. Sont fréquents: symptômes moteurs avec participation du faisceau pyramidal (p.ex. faiblesse musculaire, paralysie et troubles sensoriels), modifications sensorielles, symptômes cérébelleux et déficits du champ visuel. Quelques signes/symptômes considérés comme «corticaux» peuvent aussi apparaître (p.ex. aphasie ou désorientation visuelle et spatiale). Le diagnostic d'une LEMP comprend entre autres une consultation chez un neurologue, un examen cérébral par résonnance magnétique (IRM) ainsi qu'une ponction lombaire (examen du liquide céphalorachidien à la recherche d'ADN du virus JC). Pendant les examens destinés à la recherche d'une potentielle LEMP, le traitement par Gazyvaro doit être interrompu et il sera arrêté durablement en cas de confirmation de LEMP. De plus, un arrêt ou une diminution des chimiothérapies ou des traitements immunosuppresseurs concomitants devra être pris en considération. Le patient doit être adressé à un neurologue pour le diagnostic et le traitement de la LEMP.
Réactions cutanées
Des réactions cutanées sévères, telles que la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson et pyoderma gangrenosum ont été observées avec d’autres anticorps anti-CD20. Lorsqu’un tel événement survient, il faut envisager d’arrêter le traitement.
Immunisation
L'innocuité d'une immunisation par des vaccins vivants viraux ou des injections de virus atténués après un traitement par Gazyvaro n'a pas été étudiée. Une vaccination par des vaccins vivants viraux n'est pas recommandée pendant le traitement et jusqu'au rétablissement des cellules B.
Exposition intra-utérine à Gazyvaro et vaccination des nouveau-nés par des vaccins viraux vivants:
Étant donné la possibilité d'une déplétion en lymphocytes B chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, la sécurité et la date des vaccinations par des vaccins viraux vivants doivent être discutées avec le pédiatre. Chez les nouveau-nés dont les mères ont été exposées à Gazyvaro pendant la grossesse, il faut envisager de reporter les vaccinations par des vaccins viraux vivants jusqu'à ce que le nombre de lymphocytes B se soit normalisé.