Effets indésirables

Études cliniques
Au cours d'études cliniques menées avec Gazyvaro, des patients atteints de différentes hémopathies (p.ex. LLC et LNHi) ont été traités en majorité en association avec une chimiothérapie (CHOP, CVP, chlorambucil ou bendamustine). Le profil de sécurité de la population des études cliniques composée d'environ 4900 patients est présenté dans cette rubrique (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»).
Les effets indésirables les plus graves étaient les suivants:
·Réactions liées à la perfusion, en majorité chez les patients atteints de LLC (voir «Mises en garde et précautions»).
·Syndrome de lyse tumorale, en majorité chez les patients présentant une charge tumorale élevée et/ou un nombre élevé de lymphocytes circulants et/ou une insuffisance rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
·Thrombocytopénie pouvant avoir une issue fatale pendant le premier cycle (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients ayant reçu Gazyvaro au cours des études cliniques étaient: RLP, neutropénie, diarrhée, constipation et toux.
Les effets indésirables associés à l'utilisation de Gazyvaro en combinaison avec différentes chimiothérapies dans plusieurs indications sont énumérés ci-dessous. Les effets indésirables sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000).
Les effets indésirables ont été classés dans la catégorie correspondant à l'incidence la plus élevée avec laquelle ils ont été observés dans l'une des études cliniques de grande envergure.
Infections et infestations
Très fréquents: infections des voies respiratoires supérieures (tous degrés: 22,1%, degré 3-5: 2,0%), sinusite (tous degrés: 12,3%, degré 3-5: 1,0%), herpès zoster (tous degrés: 11,0%, degré 3-5: 1,6%), pneumonie (tous degrés: 10,9%, degré 3-5: 5,4%), infections des voies urinaires (tous degrés: 11,8%, degré 3-5: 2,9%), rhinopharyngite (tous degrés: 10,8%, degré 3-5: <1%).
Fréquents: herpès buccal, rhinite, pharyngite, infection pulmonaire, grippe.
Cas isolés: leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), réactivation d'une hépatite B.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Fréquents: carcinome épidermoïde cutané, carcinome basocellulaire.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (tous degrés: 50,7%, degré 3-5: 46,8%), thrombocytopénie (tous degrés: 15,4%, degré 3-5: 11,2%), anémie (tous degrés: 12,4%, degré 3-5: 6,9%), leucopénie (tous degrés: 12,5%, degré 3-5: 8,7%).
Fréquents: douleurs au niveau des ganglions lymphatiques, diminution du nombre de neutrophiles, diminution du nombre de leucocytes, neutropénie fébrile.
Occasionnels: coagulation intravasculaire disséminée.
Affections du système immunitaire
Cas isolés: anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hypokaliémie, syndrome de lyse tumorale, hyperuricémie.
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (tous degrés: 14,3%, degré 3-5: <1%).
Fréquents: dépression, états anxieux*.
Affections oculaires
Fréquents: hyperémie oculaire*.
Affections cardiaques
Fréquents: fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: toux (tous degrés: 30,8%, degré 3-5: <1%).
Fréquents: congestion nasale, rhinorrhée, douleurs oropharyngées.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: constipation (tous degrés: 32,4%, degré 3-5: <1%), diarrhées (tous degrés: 28,4%, degré 3-5: 2,5%).
Fréquents: dyspepsie, colite*, hémorroïdes.
Occasionnels: élévation des transaminases*.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: alopécie (tous degrés: 12,6%, degré 3-5: 0%), prurit (tous degrés: 10,6%, degré 3-5: <1%).
Fréquents: sudation nocturne*, eczéma.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Très fréquents: arthralgie* (tous degrés: 15,9%, degré 3-5: <1%), dorsalgies (tous degrés: 13,5%, degré 3-5: <1%), douleurs des membres (tous degrés: 10,3%, degré 3-5: 1%).
Fréquents: douleurs thoraciques musculosquelettiques, douleurs osseuses.
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (tous degrés: 16,8%, degré 3-5: <1%).
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: dysurie, incontinence urinaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: pyrexie (tous degrés: 20,3%, degré 3-5: 2,4%), réactions liées à la perfusion (tous degrés: 71,6%, degré 3-5: 21,2%), asthénie (tous degrés: 11,8%, degré 3-5: 1,0%), fatigue (tous degrés: 34.0%, degré 3-5: 2,5%).
Fréquents: douleurs thoraciques.
Investigations
Fréquents: prise de poids.
* L'incidence par rapport au produit de référence était de 2% dans l'analyse primaire de l'étude GAO4753g/GO01297, mais <2% dans l'analyse finale.
Traitement d'entretien chez les patients atteints de LNHi:
Dans le cadre de l'étude GAO4753g, les patients du bras sous bendamustine ont reçu exclusivement un traitement d'induction pendant 6 mois, alors que les patients du bras sous Gazyvaro plus bendamustine ont reçu un traitement d'entretien par Gazyvaro après la phase d'induction. Pendant la période d'entretien avec Gazyvaro, les effets indésirables les plus fréquents étaient: toux (20,3%), neutropénie (12,7%), infections des voies respiratoires supérieures (12,0%), diarrhée (10,1%), bronchite (9,5%), sinusite (9,5%), nausées (8,9%), fatigue (8,9%), réactions liées à la perfusion (8,2%), infections des voies urinaires (7,0%), rhinopharyngite (7,0%), pyrexie (7,0%), arthralgie (6,3%), vomissements (5,7%), éruption cutanée (5,7%), pneumonie (5,1%), dyspnée (5,1%) et douleurs des membres (5,1%).
Les effets indésirables de degré 3-5 les plus fréquemment observés pendant la phase d'entretien ont été: neutropénie (10,8%), neutropénie fébrile (1,9%), anémie, thrombocytopénie, pneumonie, septicémie, infection des voies respiratoires supérieures et infection des voies urinaires (respectivement 1,3%).
Informations complémentaires concernant certains effets indésirables
Réactions liées à la perfusion (RLP):
Les symptômes les plus fréquemment rapportés (≥5%) dans le cadre d'une RLP ont été: nausées, vomissements, diarrhées, céphalées, vertiges, épuisement, frissons, pyrexie, hypotension, rougeur du visage (flush), hypertension, tachycardie, dyspnée et gêne dans la poitrine. De plus, des symptômes respiratoires tels que bronchospasme, irritation de la gorge et du larynx, sibilance, œdème laryngé et des symptômes cardiaques tels que fibrillation auriculaire, ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).
Leucémie lymphoïde chronique
L'incidence des réactions liées à la perfusion (RLP) lors de la perfusion des premiers 1000 mg de Gazyvaro est de 65% (20% des patients souffraient d'une réaction liée à la perfusion de degré 3-4, aucun événement fatal n'a été rapporté). Aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-4 n'a été rapportée à partir de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg. Au total, 7% des patients ont présenté une réaction liée à la perfusion qui a motivé un arrêt du traitement par Gazyvaro. L'incidence des réactions liées à la perfusion a été de 3% lors de la perfusion de la deuxième dose de 1000 mg et de 1% lors de la troisième perfusion et des perfusions ultérieures. Après la perfusion des premiers 1000 mg du cycle 1, aucune réaction liée à la perfusion de degré 3-5 n'a été rapportée. Chez les patients pour lesquels les mesures recommandées de prophylaxie des RLP ont été appliquées telles que décrites dans «Posologie/Mode d'emploi», une tendance à la diminution de l'incidence des RLP de tous degrés a été observée. Ces mesures ne semblaient toutefois pas diminuer l'incidence des réactions liées à la perfusion de degré 3-4.
Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
Au cours du cycle 1, l'incidence globale des RLP chez les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie était supérieure à celle observée chez les patients du bras de comparaison. Chez les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des RLP était maximale au jour 1 et diminuait progressivement au cours des perfusions ultérieures. Cette tendance décroissante s'est poursuivie pendant le traitement d'entretien. Au total, 4% des patients ont souffert d'une RLP ayant entraîné un arrêt du traitement par Gazyvaro. Au cours d'une étude visant à décrire le profil de sécurité de perfusions courtes de Gazyvaro (d'une durée d'environ 90 minutes) à partir du cycle 2 chez des patients présentant un LF non précédemment traité, la fréquence, la sévérité et le type de symptômes des RLP étaient similaires à ceux observés chez les patients ayant reçu des perfusions à la vitesse standard de perfusion.
Neutropénie et infections:
Leucémie lymphoïde chronique
L'incidence des infections a été de 38% dans le bras Gazyvaro plus chlorambucil, des événements de degré 3-5 ayant été rapportés chez 12% des patients et des événements d'évolution fatale chez <1% des patients. Par ailleurs, des neutropénies prolongées ont été rapportées chez 2% des patients et des neutropénies tardives chez 16% des patients (voir «Mises en garde et précautions»).
Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
Dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie, l'incidence des neutropénies était supérieure à celle observée dans le bras de comparaison, avec un risque accru pendant la phase d'induction. L'incidence des neutropénies prolongées et des neutropénies retardées était respectivement de 3% et 7% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. L'incidence des infections était de 81% dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie (22% d'événements de degré 3-5 et 3% d'événements d'évolution fatale). Les patients ayant reçu une prophylaxie de G-CSF présentaient un taux d'infections de degré 3-5 plus faible.
Thrombocytopénie et événements hémorragiques:
Leucémie lymphoïde chronique
Quatre pour cent des patients traités par Gazyvaro plus chlorambucil ont souffert d'une thrombocytopénie aiguë (survenue dans les 24 heures après la perfusion de Gazyvaro) (voir «Mises en garde et précautions»). Il n'a pas été établi de relation claire entre les thrombocytopénies et les événements hémorragiques.
Lymphome non hodgkinien (essentiellement LF)
Pendant le cycle 1, des thrombocytopénies sont survenues plus fréquemment dans le bras sous Gazyvaro plus chimiothérapie. Les patients traités par Gazyvaro plus chimiothérapie ont plus fréquemment présenté une thrombocytopénie survenant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant celle-ci (thrombocytopénie aiguë) que les patients du groupe témoin correspondant. Des événements hémorragiques et des événements hémorragiques de degré 3-5 sont survenus chez 12% et 5% des patients respectivement. Moins de 1% des patients ont développé des événements hémorragiques d'issue fatale, et aucun de ces EI d'évolution fatale n'est apparu au cours du cycle 1.
Anomalies de la coagulation y compris coagulation intravasculaire disséminée (CIVD)
Une CIVD a été rapportée chez des patients traités par l’obinutuzumab pour un lymphome folliculaire ou une leucémie lymphoïde chronique. Dans certains cas, les événements étaient associés à des RLP et/ou un SLT. Aucun facteur de risque initial spécifique de la CIVD n’a été identifié. Sur l’ensemble des 1135 patients traités par l’obinutuzumab dans les trois plus grandes études contrôlées, portant sur le LF et la LLC et sponsorisées par l’entreprise (CLL11/BO21004, GALLIUM/BO21223, GADOLIN/GO01297/GAO4753g), 3 cas de CIVD ont été rapportés (un grave et deux non graves). Tous les événements sont survenus dans les groupes traités par l’obinutuzumab; aucun cas n’a été signalé dans les groupes comparatifs. Tous les événements ont été observés dans les 1 à 2 jours suivant la première perfusion. Tous les patients ont poursuivi le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP):
Des cas de LEMP ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
Réactivation d'une hépatite B:
Des cas de réactivations de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients sous traitement par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
Aggravation de pathologies cardiaques préexistantes:
Des cas d'événements cardiaques d'issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro (voir «Mises en garde et précautions»).
Perforation gastro-intestinale:
Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients traités par Gazyvaro, principalement chez des patients atteints de LNH.
Insuffisance rénale
Un plus grand nombre d'événements indésirables sévères (degrés 3 à 5) a été rapporté chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] <50 ml/min) que chez les patients ayant une ClCr ≥50 ml/min.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.