Propriétés/Effets

Code ATC
L01CD01
Mécanisme d'action
Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise ces derniers en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire ainsi que la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.
Pharmacodynamique
Abraxane contient des nanoparticules de paclitaxel-albumine sérique humaine d'une taille d'environ 130 nm, le paclitaxel étant à l'état amorphe, non cristallin. Après administration intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement en complexes solubles de paclitaxel lié à l'albumine d'une taille d'environ 10 nm. L'albumine est connue pour faciliter la transcytose endothéliale par les cavéoles de composants plasmatiques et des études in vitro ont démontré que sa présence dans le paclitaxel favorise son transport à travers les cellules endothéliales. On suppose que ce transport transendothélial cavéolaire facilité fait intervenir le récepteur de l'albumine gp60, et que l'accumulation de paclitaxel est augmentée dans la zone tumorale grâce à la protéine SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) qui se lie à l'albumine.
Efficacité clinique
Cancer du sein métastatique
Des données provenant de 106 patientes ayant participé à deux études ouvertes simple bras, et de 454 patientes traitées au cours d'une étude comparative randomisée de phase III, sont disponibles pour soutenir l'utilisation d'Abraxane dans le traitement du cancer du sein métastatique.
Étude comparative randomisée
Cette étude multicentrique a été menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique traitées toutes les 3 semaines par du paclitaxel en monothérapie, soit par du paclitaxel avec du solvant à la dose de 175 mg/m2 administré en perfusion de 3 heures avec une prémédication pour prévenir le risque d'hypersensibilité (N = 225), soit par Abraxane à la dose de 260 mg/m2 administré en perfusion de 30 minutes sans prémédication (N = 229).
Soixante-quatre pour cent (64%) des patientes présentaient un indice de performance altéré (ECOG 1 ou 2) à l'entrée dans l'étude; 79% d'entre elles présentaient des métastases viscérales; et 76% présentaient plus de 3 sites métastatiques atteints. Quatorze pour cent (14%) des patientes n'avaient jamais été soumises à une chimiothérapie antérieure; 27% seulement avaient reçu une chimiothérapie en traitement adjuvant, 40% uniquement en traitement métastatique et 19% dans les deux situations (adjuvante et métastatique). Cinquante-neuf pour cent (59%) avaient reçu le médicament à l'étude au moins comme traitement de deuxième intention ou comme traitement ultérieur. Soixante-dix-sept pour cent (77%) des patientes avaient été antérieurement exposées aux anthracyclines. Les patientes traitées préalablement par taxanes n'étaient pas incluses dans l'étude.
Le critère principal d'efficacité, à savoir le taux de réponse globale (réponse complète et partielle d'après les critères RECIST), a montré un résultat statistiquement significatif pour Abraxane vs paclitaxel non lié à l'albumine (24,0% vs 11,1%; p <0,001). La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie était de 5,0 vs 2,7 mois. On ne dispose pas de données concernant la survie totale.
Dans une évaluation rétrospective de l'étude, la survie sans progression des patientes réfractaires aux anthracyclines était de 19,9 vs 15,4 semaines; p = 0,021 et la survie globale de 57,0 vs 46,7 semaines, p = 0,047.
Adénocarcinome du pancréas
Étude randomisée comparative
Dans une étude randomisée en ouvert, on a comparé l'administration de Abraxane/gemcitabine à la gemcitabine en monothérapie en traitement de première intention chez 861 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique. Les patients (N = 431) ont reçu Abraxane en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 125 mg/m2, suivi de la gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 1000 mg/m2, administrés les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Dans le groupe de traitements comparatifs, les patients (N = 430) recevaient pendant le cycle 1 la monothérapie par gemcitabine à la dose de 1000 mg/m2 par semaine pendant 7 semaines avec ensuite une pause de traitement d'une semaine puis pendant le cycle 2 et pendant les cycles suivants une administration les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours (correspondant aux doses recommandées dans la formation professionnelle et le schéma posologique recommandé de l'information professionnelle).
L'analyse du critère de jugement principal, la survie globale, a montré une différence significative pour Abraxane/gemcitabine vs gemcitabine: 8,5 vs. 6,7 mois, RRI 0,72 (IC à 95% 0,617, 0,835), p <0,0001. Le critère de jugement secondaire, à savoir la survie sans progression et le taux de réponse globale étaient également significatifs, respectivement: 5,5 vs 3,7 mois, RRI 0,69 (IC à 95% 0,581, 0,821) p <0,0001 et 23% vs 7% p <0,0001.
Cancer pulmonaire non à petites cellules
Etude randomisée comparative
Une étude multicentrique randomisée en ouvert a été menée chez 1'052 patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules de stade IIIb ou IV naïfs de chimiothérapie. L'étude visait à comparer Abraxane en association avec le carboplatine versus paclitaxel avec solvant en association avec le carboplatine en traitement de première ligne chez des patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules avancé. Vingt-trois pour cent des patients avaient un indice de performance ECOG 0 et 76% des patients avaient un indice de performance ECOG 1. Le statut des mutations génétiques moléculaires était inconnu pour tous les patients. Aucun des patients traités dans le cadre de l'étude CA031 n'avait bénéficié antérieurement d'une thérapie ciblant une mutation EGFR ou EML4-ALK. Les patients (N = 521) ont reçu Abraxane en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours, sans prémédication par corticoïdes et sans traitement prophylactique par G-CSF. Immédiatement après la fin de la perfusion d'Abraxane, le carboplatine était administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg•min/ml le jour 1 seulement de chaque cycle de 21 jours. Les patients (N = 531) ont reçu le paclitaxel avec solvant en perfusion intraveineuse de 3 heures à la dose de 200 mg/m2 avec la prémédication habituelle, suivi immédiatement du carboplatine administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg•min/ml. Chaque médicament était administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Dans les deux bras de l'étude, le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Dans les deux bras de l'étude, les patients ont reçu un nombre médian de 6 cycles de traitement.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse globale, défini comme le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse objective, complète ou partielle confirmée par l'analyse radiologique en aveugle indépendante et centralisée selon les critères RECIST. Une différence significative a été observée sur le taux de réponse globale chez les patients du bras Abraxane plus carboplatine par rapport aux patients du bras comparateur: 33% versus 25%, p = 0,005. Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative entre les deux bras en termes de survie sans progression (SSP, selon l'évaluation radiologique en aveugle) et de survie globale (SG). Une analyse de non-infériorité a été effectuée pour la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 15%. Le critère de non-infériorité a été atteint pour la SSP et la SG. La SG médiane était de 12,1 mois dans le bras Abraxane/carboplatine et de 11,2 mois dans le bras comparateur.
Efficacité clinique chez les patients pédiatriques
La pharmacocinétique et l'activité antitumorale, évaluées par le taux de réponse globale d'Abraxane (overall response rate, ORR), ont été analysées dans une étude de phase I/II chez 106 patients (≥6 mois à ≤24 ans) atteints de tumeurs solides pédiatriques récurrentes ou réfractaires. Dans la phase I de l'étude, il a été déterminé que la dose maximale tolérée (DMT) était de 240 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes au 1er, 8e et 15e jour de chaque cycle de 28 jours. La DMT a été administrée à des patients pédiatriques atteints de sarcome d'Ewing récurrent ou réfractaire, de neuroblastome et de rhabdomyosarcome dans la phase II de l'étude.
Il n'y a aucune preuve d'efficacité chez les enfants et les adolescents pour les entités tumorales étudiées.