Composition

Principes actifs
Sofosbuvir.
Excipients
Noyau du comprimé: mannitol (Ph. Eur.) (E421), cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre (E551), stéarate de magnésium (E470b).
Enrobage: alcool polyvinylique (E1203), dioxyde de titane (E171), macrogol 3350 (E1521), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172).
Un comprimé pelliculé de Sovaldi contient 5,7 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Sovaldi est indiqué, en association avec d'autres médicaments, pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
Pour l'activité en fonction du génotype du virus de l'hépatite C (VHC), voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Sovaldi doit être suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.
Adultes
La dose recommandée est de un comprimé dosé à 400 mg une fois par jour, par voie orale, au cours d'un repas (voir «Pharmacocinétique»).
Sovaldi doit être utilisé en association avec d'autres médicaments. Sovaldi n'est pas recommandé en monothérapie (voir «Propriétés/Effets»). Consulter également l'information professionnelle des médicaments utilisés en association avec Sovaldi. Les recommandations concernant le(s) médicament(s) coadministré(s) et la durée du traitement combiné avec Sovaldi sont indiquées dans le tableau 1.
Tableau 1: Recommandations concernant le(s) médicament(s) coadministré(s) et la durée du traitement combiné avec Sovaldi

* Comprend les patients coinfectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
a Une prolongation de la durée du traitement audelà de 12 semaines, et jusqu'à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d'interféron (p.ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype non CC de l'IL28B, répondeurs nuls à un précédent traitement par peginterféron alfa et ribavirine).
b Voir le paragraphe «Instructions posologiques particulières – Patients en attente d'une transplantation hépatique» ci-dessous.
Patients atteints d'une infection à VHC de génotype 5 ou 6
Les données cliniques qui parlent en faveur de l'utilisation de Sovaldi chez les patients atteints d'une infection à VHC de génotype 5 ou 6 sont très limitées (voir «Propriétés/Effets»).
Patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et prétraités
Sovaldi n'a pas été étudié dans le cadre d'une étude de phase 3 chez des patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 et prétraités. Par conséquent, la durée optimale du traitement n'a pas été établie dans cette population (voir également «Propriétés/Effets»).
Une prolongation de la durée du traitement par sofosbuvir, peginterféron alfa et ribavirine audelà de 12 semaines, et jusqu'à 24 semaines, devrait être considérée en particulier pour les sous-groupes qui présentent un ou plusieurs facteur(s) ayant déjà été associé(s) à des taux de réponse plus faibles aux traitements à base d'interféron (p.ex. fibrose/cirrhose avancée, charges virales initiales élevées, origine africaine, génotype non CC de l'IL28B).
Traitement sans interféron pour l'infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6
Les traitements à base de Sovaldi mais sans interféron chez les patients atteints d'une infection à VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6 n'ont pas fait l'objet d'études de phase 3 (voir «Propriétés/Effets»). Le traitement et la durée de traitement optimaux n'ont pas été établis. Ce type de traitements ne devra être utilisé que pour les patients intolérants ou inéligibles au traitement par interféron et devant être traités de façon urgente.
Lorsque la ribavirine est utilisée en association avec Sovaldi, sa dose est calculée en fonction du poids (< 75 kg = 1000 mg et ≥75 kg = 1200 mg) et administrée en deux doses fractionnées, avec un repas.
Pour la coadministration avec d'autres agents antiviraux à action directe anti-VHC (direct acting antiviral, DAA), voir «Mises en garde et précautions».
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables et arrêt du traitement
Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Sovaldi.
Si le sofosbuvir est utilisé en association avec le peginterféron alfa et si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à ce médicament, il convient de réduire la dose de peginterféron alfa, voire d'arrêter le traitement. Consulter l'information professionnelle pour plus d'informations sur la réduction de la dose de peginterféron alfa et/ou l'arrêt de ce traitement.
Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à la ribavirine, il convient de modifier la dose de ribavirine ou d'arrêter le traitement, si nécessaire, jusqu'à ce que l'effet indésirable disparaisse ou que sa gravité diminue. Le tableau 2 donne les recommandations relatives aux ajustements de la posologie et à l'arrêt du traitement en fonction de la concentration en hémoglobine et de l'état cardiaque du patient.
Tableau 2: Recommandations sur les ajustements de la posologie de ribavirine coadministrée avec Sovaldi

Lorsque la prise de la ribavirine a été interrompue en raison de la survenue d'une anomalie biologique ou d'une manifestation clinique, il est possible d'essayer de réinitier la ribavirine à la dose de 600 mg par jour, puis d'augmenter encore la dose jusqu'à 800 mg par jour. Cependant, il n'est pas recommandé d'augmenter la ribavirine à la dose prescrite initialement (1000 mg à 1200 mg par jour).
En cas d'arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec Sovaldi, Sovaldi doit également être arrêté (voir «Mises en garde et précautions»).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la posologie de Sovaldi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir «Pharmacocinétique»). La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sovaldi n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une cirrhose décompensée.
Patients en attente d'une transplantation hépatique
La durée d'administration de Sovaldi chez les patients en attente d'une transplantation hépatique doit être définie sur la base d'une évaluation des bénéfices et des risques potentiels pour le patient concerné (voir «Propriétés/Effets»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la posologie de Sovaldi n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»).
Les données sont limitées en ce qui concerne la sécurité d'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 ml/min/1,73 m2) et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT/ESRD, end stage renal disease), nécessitant une hémodialyse. Sovaldi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible (voir «Mises en garde et Précautions», «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sovaldi chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Prise retardée
Les patients doivent être informés que, s'ils oublient de prendre une dose et s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose.
Les patients doivent prendre un autre comprimé s'ils vomissent dans les 2 heures suivant la prise de leur dose. S'ils vomissent plus de 2 heures après la prise du médicament, il n'est pas nécessaire de prendre un autre comprimé. Ces recommandations reposent sur la cinétique d'absorption du sofosbuvir qui tend à indiquer que la majorité de la dose est absorbée dans les 2 heures qui suivent la prise.
Mode d'administration
Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé entier. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé en raison du goût amer du principe actif.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.
Grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»)
Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les contre-indications applicables à ces agents sont également applicables aux traitements combinés. Consulter l'information professionnelle du peginterféron alfa et de la ribavirine pour prendre connaissance de leurs contre-indications.

Mises en garde et précautions

Généralités
Sovaldi n'est pas recommandé en monothérapie et doit être prescrit en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par l'hépatite C. En cas d'arrêt définitif des autres médicaments utilisés en association avec Sovaldi, Sovaldi doit également être arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Consulter l'information professionnelle des médicaments prescrits en association avec Sovaldi avant de commencer le traitement par Sovaldi.
Bradycardie sévère et troubles de la conduction
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction mettant en jeu le pronostic vital ont été observés avec des traitements contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone. La bradycardie s'est généralement produite dans un délai de quelques heures à quelques jours, mais des cas avec un délai d'apparition plus long ont été observés, pour la plupart jusqu'à 2 semaines après l'initiation du traitement anti-VHC.
L'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Sovaldi qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements antiarythmiques.
Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé que les patients soient soumis à une surveillance cardiaque en milieu hospitalier pendant les 48 premières heures de coadministration, à la suite de quoi une surveillance en consultation externe ou une auto-surveillance du rythme cardiaque doit être effectuée quotidiennement pendant au moins les 2 premières semaines de traitement.
Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance cardiaque comme indiqué ci-dessus doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Sovaldi.
Tous les patients utilisant actuellement ou ayant récemment utilisé de l'amiodarone doivent être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.
Coadministration avec d'autres agents antiviraux à action directe (AAD) anti-VHC
Sovaldi doit être coadministré avec d'autres AAD uniquement s'il est estimé que, d'après les données disponibles, le bénéfice est supérieur aux risques. Il n'existe pas de données étayant l'administration concomitante de Sovaldi et du télaprévir ou du bocéprévir. Une telle coadministration n'est pas recommandée (voir également «Interactions»).
Utilisation concomitante avec la ribavirine pendant la grossesse
Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les femmes en âge de procréer et leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans l'information professionnelle de la ribavirine. Consulter l'information professionnelle de la ribavirine pour plus d'informations.
Utilisation avec des inducteurs puissants de la Pgp
Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (Pgp) dans l'intestin (p. ex., la rifampicine et le millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Sovaldi. Ce type de médicaments ne doit pas être utilisé avec Sovaldi (voir «Interactions»).
Administration chez les patients diabétiques
Chez les patients atteints de diabète sucré de type 2, la glycémie est susceptible de diminuer après le début du traitement par Sovaldi. L'influence de Sovaldi sur la glycémie peut entraîner une hypoglycémie symptomatique. En conséquence, il est indispensable de surveiller de près la glycémie, en particulier pendant les trois mois qui suivent le début du traitement, en ajustant, le cas échéant le traitement hypoglycémiant. Le diabétologue traitant doit être informé du début du traitement par Sovaldi chez un patient.
Trouble de la fonction rénale
Les données disponibles sont limitées en ce qui concerne la sécurité d'emploi chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et chez les patients atteints d'IRT nécessitant une hémodialyse. Sovaldi peut être utilisé chez ces patients sans ajustement de la posologie lorsqu'aucune autre option thérapeutique adéquate n'est disponible. Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, consulter également l'information professionnelle de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 ml/min (voir «Effets indésirables», «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Co-infection par le virus de l'hépatite C et le virus de l'hépatite B (VHC/VHB)
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB qui ont reçu ou terminé un traitement par antiviraux à action directe contre le VHC et qui n'ont pas reçu de traitement antiviral contre le VHB, des cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés. Plusieurs cas ont entraîné une hépatite fulminante, une défaillance hépatique et le décès. Ces cas ont été observés chez des patients AgHBs positifs, ainsi que chez des patients présentant une indication sérologique d'infection par le VHB résolue (à savoir AgHBs négatifs et Ac anti-HBc positifs). Une réactivation du VHB a également été rapportée chez des patients ayant reçu certains immunosuppresseurs ou agents chimiothérapeutiques. Le risque de réactivation du VHB en rapport avec un traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC peut être accru chez ces patients.
Une réactivation du VHB est caractérisée par une augmentation soudaine de la réplication du VHB qui se manifeste par une hausse rapide du taux sérique d'ADN du VHB. Chez les patients dont l'infection par le VHB est résolue, les AgHBs peuvent réapparaître. La réactivation de la réplication du VHB peut être accompagnée d'une hépatite, c'est-à-dire qu'une augmentation des taux d'aminotransférases et, dans des cas graves, une augmentation des taux de bilirubine, une défaillance hépatique et le décès peuvent survenir.
Chez tous les patients, un dépistage du VHB doit être effectué avant le début du traitement. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent être surveillés et traités conformément aux recommandations actuelles relatives à la pratique clinique.
Enfants et adolescents
L'utilisation de Sovaldi n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies dans cette population.
Excipients
Sovaldi contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Sovaldi est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique. Après administration orale de Sovaldi, le sofosbuvir est rapidement absorbé et subit un effet de premier passage hépatique et un métabolisme intestinal importants. Le clivage hydrolytique intracellulaire de la pro-drogue catalysé par des enzymes telles que la carboxylestérase 1 (CES1) et les étapes ultérieures de phosphorylation catalysées par des nucléotides kinases conduisent à la formation de l'analogue nucléosidique de l'uridine triphosphate, qui est pharmacologiquement actif. Les polymorphismes génétiques de la CES1 peuvent limiter l'hydrolyse du sofosbuvir et, par la suite, la disponibilité du métabolite actif. Le principal métabolite circulant inactif, le GS-331007, qui représente plus de 90% de l'exposition systémique totale au médicament, est formé par une succession de réactions parallèlement à la formation du métabolite actif. La molécule-mère (le sofosbuvir) représente environ 4% de l'exposition systémique totale au médicament (voir «Pharmacocinétique»). Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le GS-331007 ont tous deux fait l'objet d'analyses pharmacocinétiques.
Le sofosbuvir est un substrat du transporteur de médicaments Pgp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), alors que le GS-331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp dans l'intestin (p. ex., la rifampicine ou le millepertuis) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Sovaldi; ils ne doivent donc pas être utilisés avec Sovaldi (voir «Mises en garde et précautions»). La coadministration de Sovaldi et de médicaments qui inhibent la Pgp et/ou la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007. Par conséquent, Sovaldi peut être coadministré avec des inhibiteurs de la Pgp et/ou de la BCRP. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP, et ne devraient donc pas augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
L'activation métabolique intracellulaire du sofosbuvir est médiée par les voies de l'hydrolase et de phosphorylation des nucléotides, qui sont généralement de faible affinité et à haute capacité, sur lesquelles il est peu probable que les médicaments pris conjointement aient un effet (voir «Pharmacocinétique»).
Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K
Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Sovaldi, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).
Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie
L'amélioration de la fonction hépatique consécutive au traitement du VHC par des AAD peut nécessiter la surveillance de paramètres biologiques pertinents chez les patients concernés. Les médicaments pris de manière concomitante et significativement concernés par des modifications de la fonction hépatique (p.ex. inhibiteurs de la calcineurine) nécessitent une surveillance ou une adaptation de la posologie, afin de garantir une efficacité constante.
Autres interactions
Les informations sur les interactions de Sovaldi avec des médicaments concomitants potentiels sont résumées dans le tableau 3 ci-dessous (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques (geometric least-squares mean, GLSM) était dans les limites «↔», en dépassement supérieur «↑», ou en dépassement inférieur «↓» des limites d'équivalence prédéterminées). Ce tableau n'est pas exhaustif.
Tableau 3: Interactions entre Sovaldi et d'autres médicaments

ND/NP = non disponible/non pertinent
a Rapport moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques du médicament coadministré avec/sans le sofosbuvir et rapport moyen des paramètres pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 avec/sans médicament coadministré. Absence d'effet = 1,00
b Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes.
c Comparaison basée sur des témoins historiques
d Administré sous la forme d'Atripla
e Limites de bioéquivalence: 80%-125%
f Limites d'équivalence: 70%-143%
Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp dans l'intestin (la rifampicine ou le millepertuis) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique. De ce fait, le sofosbuvir ne doit pas être co-administré avec des inducteurs connus de la Pgp.
Il n'existe pas de données d'interactions médicamenteuses concernant la coadministration de Sovaldi et de bocéprévir ou de télaprévir. Une telle coadministration n'est pas recommandée.

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
Lorsque Sovaldi est utilisé en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires des patients de sexe masculin. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine (voir «Mises en garde et précautions»). Les femmes en âge de procréer et leur partenaire de sexe masculin doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans l'information professionnelle de la ribavirine. Consulter l'information professionnelle de la ribavirine pour plus d'informations.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de sofosbuvir chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Aucun effet clair sur le développement fœtal n'a été observé chez le rat et le lapin (voir «Données précliniques»).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Sovaldi pendant la grossesse.
Cependant, si la ribavirine est coadministrée avec le sofosbuvir, les contre-indications relatives à l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également l'information professionnelle de la ribavirine).
Allaitement
On ne sait pas si le sofosbuvir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion des métabolites dans le lait (pour plus de précisions, voir «Données précliniques»).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Sovaldi ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les effets du sofosbuvir sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a été effectuée. Les patients doivent être informés du fait que fatigue et troubles de l'attention, sensations vertigineuses et vision floue ont été rapportés au cours du traitement par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine (voir «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Expérience issue des études cliniques
Au cours du traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient ceux correspondants au profil de sécurité d'emploi attendu du traitement par ribavirine et peginterféron alfa, sans augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables attendus.
L'évaluation des effets indésirables est basée sur l'ensemble des données issues de cinq études cliniques de phase 3 (contrôlées et non contrôlées).
La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'effets indésirables était de 4% pour les patients ayant reçu le placebo, 1% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines, 0% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 16 semaines, < 1% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines, 11,1% pour les patients ayant reçu peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines et 2,4% pour les patients ayant reçu sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines.
Sovaldi a été étudié principalement en association avec la ribavirine, avec ou sans peginterféron alfa. Dans ce contexte, aucun effet indésirable spécifique au sofosbuvir n'a été détecté. Les effets indésirables les plus fréquents survenus chez les patients sous sofosbuvir et ribavirine ou sofosbuvir, ribavirine et peginterféron alfa ont été la fatigue, les céphalées, les nausées et l'insomnie. Les effets indésirables suivants ont été identifiés avec le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou en association avec le peginterféron alfa et la ribavirine (tableau 4). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10), occasionnels (≥1/1000, < 1/100), rares (≥1/10 000, < 1/1000) ou très rares (< 1/10 000).
Tableau 4: Effets indésirables identifiés avec le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou le peginterféron alfa plus la ribavirine

a SOF = sofosbuvir.
b RBV = ribavirine.
c PEG = peginterféron alfa.
Augmentation de la bilirubine
Aucune augmentation de la bilirubine totale dépassant 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) n'a été enregistrée chez les patients du groupe Sovaldi + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines. Une augmentation de la bilirubine totale dépassant 2,5 fois la LSN a été enregistrée chez respectivement 1%, 3% et 3% des patients des groupes peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines, Sovaldi + ribavirine pendant 12 semaines et Sovaldi + ribavirine pendant 24 semaines. Le taux de bilirubine a atteint sa valeur maximale au cours des 2 premières semaines de traitement, puis a baissé avant de retourner aux valeurs initiales dans les 4 semaines suivant le traitement. Cette augmentation de la bilirubine n'a pas été associée à une augmentation des transaminases.
Augmentation de la créatinine kinase
Les taux de créatinine kinase ont été évalués dans les études FISSION et NEUTRINO. Des augmentations asymptomatiques isolées de créatinine kinase de 10 fois la LSN ou plus ont été observées chez respectivement < 1%, 1% et 2% des patients des groupes peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines, Sovaldi + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines et Sovaldi + ribavirine pendant 12 semaines.
Augmentation de la lipase
Des augmentations asymptomatiques isolées de lipase dépassant 3 fois la LSN ont été observées chez < 1% des patients du groupe Sovaldi + peginterféron alfa + ribavirine pendant 12 semaines et chez 2% des patients des groupes Sovaldi + ribavirine pendant 12 semaines, Sovaldi + ribavirine pendant 24 semaines et peginterféron alfa + ribavirine pendant 24 semaines.
Patients co-infectés par le VHC/VIH
Le profil de sécurité d'emploi du sofosbuvir et de la ribavirine chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH a été similaire à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VHC, traités par sofosbuvir et ribavirine dans les études cliniques de phase 3 (voir «Propriétés/Effets: Efficacité clinique: Études cliniques chez les populations particulières»).
Patients en attente d'une transplantation hépatique
Le profil de sécurité d'emploi du sofosbuvir et de la ribavirine chez les patients infectés par le VHC en attente de transplantation hépatique a été similaire à celui observé chez les patients traités par sofosbuvir et ribavirine dans les études cliniques de phase 3 (voir «Propriétés/Effets: Efficacité clinique: Études cliniques chez les populations particulières»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Dans une étude en ouvert (étude 0154) du sofosbuvir en association à dose fixe avec du lédipasvir a été administré pendant 12 semaines à 18 patients atteints d'une HCC du génotype 1 et de troubles sévères de la fonction rénale. La sécurité du sofosbuvir en association à dose fixe avec le lédipasvir ou le velpatasvir a été étudiée chez 154 patients présentant une IRT et nécessitant une dialyse (étude 4062 et étude 4063). Dans ce contexte, l'exposition au métabolite GS-331007 du sofosbuvir a été multipliée par 20, excédant les concentrations auxquelles des effets secondaires ont été observés dans des études précliniques. Dans cet ensemble limité de données cliniques concernant la sécurité, l'apparition d'événements indésirables et de cas de décès n'était pas nettement supérieure à la valeur attendue chez les patients présentant une IRT.
Effets indésirables après commercialisation
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rare (< 1/10'000): syndrome de Stevens-Johnson
Description de certains effets indésirables
Arythmies cardiaques
Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec des régimes contenant du sofosbuvir en association avec l'amiodarone ou/et d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Certains de ces cas ont nécessité la pose d'un stimulateur cardiaque (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Risque de réactivation du virus de l'hépatite B
Des cas de réplication accrue du VHB pendant ou après le traitement par des antiviraux à action directe contre le VHC ont été rapportés. Une réactivation du VHB peut entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases et/ou de bilirubine, une défaillance hépatique ou le décès (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La plus forte dose documentée de sofosbuvir était une dose unique supra-thérapeutique de 1200 mg de sofosbuvir, administrée à 59 sujets sains. Dans cette étude, aucun effet indésirable n'a été observé à cette dose et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes de traitement par placebo et 400 mg de sofosbuvir. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus.
Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de Sovaldi. Si un surdosage se produit, le patient doit être surveillé afin de détecter tout symptôme de toxicité. Le traitement d'un surdosage de Sovaldi consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d'extraction de 53%) le principal métabolite circulant (c'est-à-dire le GS-331007). Une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé 18% de la dose administrée.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AP08
Mécanisme d'action
Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui est incorporé dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Dans un test biochimique, le GS-461203 a inhibé l'activité polymérase de la NS5B recombinante de VHC de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a avec une concentration inhibitrice à 50% (CI50) allant de 0,7 à 2,6 μM. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est pas un inhibiteur des ADN et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.
Pharmacodynamique
Activité antivirale
Dans les tests sur réplicon de VHC, les valeurs de concentration efficace (CE50) du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur des génotypes 1a, 1b, 2a, 3a et 4a étaient respectivement de 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 et 0,04 μM. Les valeurs de CE50 du sofosbuvir contre des réplicons chimériques de génotype 1b codant pour la polymérase NS5B de génotypes 2b, 5a ou 6a, allaient de 0,014 à 0,015 μM. Dans ces tests, l'activité antivirale in vitro du sofosbuvir vis-à-vis des génotypes moins fréquents 4, 5 et 6 a été similaire à celle observée pour les génotypes 1, 2 et 3. La CE50 moyenne ± ET du sofosbuvir contre les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B provenant d'isolats cliniques était de 0,068 ± 0,024 μM pour le génotype 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM pour le génotype 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM pour le génotype 2 (n = 15) et 0,085 ± 0,034 μM pour le génotype 3a (n = 106).
La présence de 40% de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir.
Résistance
Dans les cultures cellulaires
Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 à 99% par rapport au type sauvage correspondant. Dans les tests biochimiques, la polymérase NS5B recombinante de génotypes 1b, 2a, 3a et 4a et exprimant la substitution S282T a montré une sensibilité 8 à 24 fois plus faible au GS-461203 par rapport aux types sauvages respectifs.
Dans les études cliniques
Dans une analyse cumulée de 991 patients qui avaient reçu le sofosbuvir dans des études de phase 3, 226 patients ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un taux d'ARN viral > 1000 UI/ml. Les séquences de NS5B postérieures à l'inclusion étaient disponibles pour 225 des 226 patients, avec des données de séquençage par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test: 1%) pour 221 de ces patients. La substitution de résistance associée au sofosbuvir, S282T, n'a été détectée chez aucun de ces patients par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) ou séquençage de population. La substitution S282T dans la polymérase NS5B a été détectée chez un seul patient recevant Sovaldi en monothérapie dans une étude de phase 2. À l'inclusion, < 1% du VHC de ce patient portait la substitution S282T et, 4 semaines après le traitement, > 99% de ses virus portaient la substitution S282T, ce qui a entraîné une modification de la CE50 d'un facteur 13,5 et réduit la capacité de réplication virale. Dans les 8 semaines qui ont suivi, la substitution S282T a disparu au profit du type sauvage et n'était plus détectable par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) 12 semaines après le traitement.
Dans des études cliniques de phase 3, deux substitutions NS5B, L159F (N=6) et V321A (N=5), ont été détectées dans des échantillons prélevés après rechute post-traitement chez de nombreux patients infectés par le VHC de génotype 3. Aucune variation de la sensibilité phénotypique au sofosbuvir ou à la ribavirine des isolats des patients présentant ces substitutions n'a été détectée. De plus, les substitutions S282R et L320F ont été détectées sous traitement par séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) chez un patient en attente de transplantation qui présentait une réponse partielle au traitement. La signification clinique de ces résultats n'est pas connue.
Effet des polymorphismes initiaux du VHC sur le résultat thérapeutique
Les séquences de NS5B à l'inclusion ont été obtenues pour 1292 patients dans des études de phase 3, par séquençage de population, et la substitution S282T n'a été détectée chez aucun patient pour lequel on disposait de séquences de référence. Dans une analyse évaluant l'effet des polymorphismes initiaux sur le résultat thérapeutique, aucune association statistiquement significative n'a été observée entre la présence d'un variant de la NS5B du VHC à l'inclusion et le résultat thérapeutique.
Résistance croisée
Les réplicons de VHC exprimant la substitution S282T associée à une résistance au sofosbuvir étaient totalement sensibles aux autres classes d'agents anti-VHC. Le sofosbuvir a conservé son activité contre les substitutions L159F et L320F dans la NS5B. Le sofosbuvir s'est montré pleinement actif face aux substitutions associées à une résistance aux autres antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B, les inhibiteurs de protéase NS3 et les inhibiteurs de NS5A.
Efficacité clinique
L'efficacité du sofosbuvir a été évaluée dans cinq études de phase 3, chez un total de 1724 patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1 à 6. Une étude a été conduite chez des patients naïfs de tout traitement atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6 en association avec le peginterféron alfa 2a et la ribavirine. Les quatre autres études ont été conduites chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 2 ou 3 en association avec la ribavirine, dont une chez des patients naïfs de tout traitement, une chez des patients intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron, une chez des patients ayant déjà reçu un traitement à base d'interféron, et une chez tout type de patients, indépendamment de leurs antécédents thérapeutiques ou de leur aptitude à recevoir le traitement par interféron. Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée, dont la cirrhose. Le sofosbuvir était administré à la dose de 400 mg une fois par jour. La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids, soit 1000 à 1200 mg/ jour en deux doses fractionnées et la dose de peginterféron alfa 2a, le cas échéant, était de 180 μg par semaine. La durée du traitement était fixée dans chaque étude et n'était pas guidée par les taux d'ARN du VHC des patients (pas d'algorithme guidé par la réponse).
Les taux plasmatiques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0), utilisé avec le système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/ml. La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère d'évaluation primaire pour déterminer le taux de guérison du VHC dans toutes les études, définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement (RVS12).
Études cliniques chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1, 4, 5 ou 6
Patients naïfs de tout traitement – NEUTRINO (étude 110)
NEUTRINO était une étude en ouvert, à un seul bras, évaluant un traitement de 12 semaines par le sofosbuvir en association avec le peginterféron alfa 2a et la ribavirine chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 4, 5 ou 6, naïfs de tout traitement.
L'âge médian des patients traités (n = 327) était de 54 ans (limites: 19-70); 64% des patients étaient de sexe masculin; 79% étaient des Blancs; 17% étaient des Noirs; 14% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites: 18-56 kg/m2); 78% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'inclusion; 17% avaient une cirrhose; 89% étaient infectés par un VHC de génotype 1, 9% (N=28) par un VHC de génotype 4 et 2% par un VHC de génotype 5 (N=1) ou 6 (N=6). Le tableau 5 présente les taux de réponse pour le groupe sofosbuvir + peginterféron alfa + ribavirine.
Tableau 5: Taux de réponse dans l'étude NEUTRINO

a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
Les taux de réponse pour une sélection de sous-groupes sont présentés dans le tableau 6.
Tableau 6: Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes dans l'étude NEUTRINO

Les taux de RVS12 étaient similairement élevés chez les patients porteurs de l'allèle C/C de l'IL28B à l'inclusion (94/95 [99%]) et les patients non C/C (C/T ou T/T) (202/232 [87%]).
Un total de 27 patients sur 28 infectés par un VHC de génotype 4 ont atteint la RVS12. Le seul patient infecté par un VHC de génotype 5 et les 6 patients infectés par un VHC de génotype 6 ont atteint la RVS12 dans cette étude.
Études cliniques chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 2 ou 3
Adultes naïfs de tout traitement – FISSION (étude 1231)
FISSION était une étude randomisée, en ouvert, contre traitement actif, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine versus un traitement de 24 semaines par peginterféron alfa 2a plus ribavirine chez des patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 2 ou 3. La dose de ribavirine utilisée dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était calculée en fonction du poids (1000 à 1200 mg/jour), alors que dans le groupe peginterféron alfa 2a + ribavirine, elle était de 800 mg/jour quel que soit le poids. Les patients ont été randomisés en deux groupes égaux (1/1), avec stratification par critère de cirrhose (présence versus absence), génotype du VHC (2 versus 3) et taux d'ARN du VHC à l'inclusion (< 6 log10 UI/ml versus ≥6 log10 UI/ml). Les patients avec une infection à VHC de génotype 2 ou 3 étaient recrutés dans un rapport de 1/3 environ.
L'âge médian des patients traités (n = 499) était de 50 ans (limites: 19-77); 66% des patients étaient de sexe masculin; 87% étaient des Blancs; 3% étaient des Noirs; 14% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites: 17-52 kg/m2); 57% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'inclusion; 20% avaient une cirrhose; 72% étaient infectés par un VHC de génotype 3. Le tableau 7 présente les taux de réponse pour les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine.
Tableau 7: Taux de réponse dans l'étude FISSION

a L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
b Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
c «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
La différence des taux globaux de RVS12 entre les groupes sofosbuvir + ribavirine et peginterféron alfa + ribavirine était de 0,3% (intervalle de confiance à 95%: -7,5% à 8,0%), ce qui correspond au critère de non-infériorité prédéfini.
Les taux de réponse chez les patients atteints de cirrhose à l'inclusion sont présentés, par génotype du VHC, dans le tableau 8.
Tableau 8: Taux de RVS12 par classification de cirrhose et de génotype dans l'étude FISSION

a L'analyse d'efficacité inclut 3 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
Adultes intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron – POSITRON (étude 107)
POSITRON était une étude randomisée, en double aveugle contre placebo, évaluant un traitement de 12 semaines par sofosbuvir plus ribavirine (n = 207) versus placebo (n = 71) chez des patients intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron. Les patients étaient randomisés dans un rapport de 3/1, avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence).
L'âge médian des patients traités (n = 278) était de 54 ans (limites: 21-75); 54% des patients étaient de sexe masculin; 91% étaient des Blancs; 5% étaient des Noirs; 11% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 28 kg/m2 (limites: 18-53 kg/m2); 70% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'inclusion; 16% avaient une cirrhose; 49% étaient infectés par un VHC de génotype 3. Les proportions de patients qui étaient intolérants, inéligibles à l'interféron ou refusant l'interféron étaient respectivement de 9%, 44% et 47%. La plupart des patients n'avaient jamais reçu de traitement anti-VHC (81,3%). Le tableau 9 présente les taux de réponse pour les groupes par sofosbuvir + ribavirine et placebo.
Tableau 9: Taux de réponse dans l'étude POSITRON

a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
Le taux de RVS12 dans le groupe sofosbuvir + ribavirine était significatif comparé au placebo (p < 0,001).
Le tableau 10 présente l'analyse des sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du statut par rapport à l'interféron.
Tableau 10: Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype, dans l'étude POSITRON

Adultes prétraités – FUSION (étude 108)
FUSION était une étude randomisée, en double aveugle, évaluant un traitement de 12 ou 16 semaines par sofosbuvir plus ribavirine chez des patients qui n'avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d'interféron (nonréponse ou rechute). Les patients étaient randomisés en groupes égaux (1/1) avec pour facteur de stratification la cirrhose (présence versus absence) et le génotype du VHC (2 versus 3).
L'âge médian des patients traités (n = 201) était de 56 ans (limites: 24-70); 70% des patients étaient de sexe masculin; 87% étaient des Blancs; 3% étaient des Noirs; 9% étaient des Hispaniques ou des Latino-Américains; l'indice de masse corporelle moyen était de 29 kg/m2 (limites: 19-44 kg/m2); 73% avaient un taux d'ARN du VHC > 6 log10 UI/ml à l'inclusion; 34% avaient une cirrhose; 63% étaient infectés par un VHC de génotype 3; 75% avaient déjà présenté une rechute. Le tableau 11 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines ou 16 semaines.
Tableau 11: Taux de réponse dans l'étude FUSION

a L'analyse d'efficacité inclut 6 patients infectés par un VHC de génotype recombinant 2/1.
b Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
c «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
Le tableau 12 présente l'analyse des sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et du type de réponse à un précédent traitement anti-VHC.
Tableau 12: Taux de RVS12 en fonction du génotype pour une sélection de sous-groupes dans l'étude FUSION

Adultes naïfs de tout traitement et prétraités – VALENCE (étude 133)
VALENCE était une étude de phase 3 qui a évalué le sofosbuvir en association avec la ribavirine, dont la dose était calculée en fonction du poids, pour le traitement d'une infection à VHC de génotype 2 ou 3 chez des patients naïfs de tout traitement ou qui n'avaient pas obtenu de RVS avec un précédent traitement à base d'interféron, y compris des patients présentant une cirrhose compensée. L'étude était conçue pour comparer directement le sofosbuvir plus la ribavirine au placebo pendant 12 semaines. Cependant, sur la base de nouvelles données, l'aveugle de l'étude a été levé et tous les patients infectés par un VHC de génotype 2 ont continué à recevoir le sofosbuvir plus la ribavirine pendant 12 semaines, alors que le traitement des patients infectés par un VHC de génotype 3 a été prolongé à 24 semaines. Onze patients infectés par un VHC de génotype 3 avaient déjà reçu le traitement par sofosbuvir et ribavirine pendant 12 semaines au moment de la modification.
L'âge médian des patients traités (n = 419) était de 51 ans (limites: 19-74); 60% des patients étaient de sexe masculin; l'indice de masse corporelle moyen était de 25 kg/m2 (limites: 17-44 kg/m2); le taux moyen d'ARN du VHC était de 6,4 log10 UI/ml à l'inclusion; 21% avaient une cirrhose; 78% étaient infectés par un VHC de génotype 3; 65% avaient rechuté. Le tableau 13 présente les taux de réponse pour les groupes traités par sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines ou 24 semaines.
Les patients ayant reçu le placebo ne sont pas inclus dans les tableaux étant donné qu'aucun n'a obtenu une RVS12.
Tableau 13: Taux de réponse dans l'étude VALENCE

a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
Le tableau 14 présente l'analyse des sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique et d'une exposition à un précédent traitement anti-VHC.
Tableau 14: Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype, dans l'étude VALENCE

Concordance entre la RVS12 et la RVS24
La concordance entre la RVS12 et la RVS24 (RVS à 24 semaines après la fin du traitement) après traitement par le sofosbuvir en association avec la ribavirine ou la ribavirine plus l'interféron pégylé démontre une valeur prédictive positive de 99% et une valeur prédictive négative de 99%.
Études cliniques chez les populations particulières:
Patients co-infectés par le VHC/VIH – PHOTON-1 (étude 123)
Une étude clinique en ouvert sur le sofosbuvir a évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité de 12 ou 24 semaines de traitement par sofosbuvir et ribavirine chez des patients atteints d'une hépatite C chronique de génotype 1, 2 ou 3 co-infectés par le VIH-1. Les patients infectés par le génotype 2 ou 3 du VHC étaient naïfs de tout traitement ou avaient déjà été traités, tandis que les patients infectés par le génotype 1 étaient naïfs de tout traitement. La durée du traitement était de 12 semaines chez les patients naïfs de tout traitement présentant une infection à VHC de génotype 2 ou 3 et de 24 semaines chez les patients prétraités présentant une infection à VHC de génotype 3, ainsi que chez les patients présentant une infection à VHC de génotype 1. Les patients ont reçu 400 mg de sofosbuvir et une dose de ribavirine en fonction de leur poids (1000 mg pour les patients pesant < 75 kg ou 1200 mg pour ceux pesant ≥75 kg). Soit les patients n'étaient pas sous traitement antirétroviral et avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 500 cellules/mm3, soit ils étaient sous traitement antirétroviral, avec une charge virale VIH-1 indétectable, et avaient un taux de lymphocytes CD4+ > 200 cellules/mm3. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients recevaient un traitement antirétroviral au moment de leur recrutement. Des données de RVS12 préliminaires sont disponibles pour 210 patients.
Le tableau 15 présente les taux de réponse par génotype et exposition à un précédent traitement anti-VHC.
Tableau 15: Taux de réponse dans l'étude PHOTON-1

a Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients avec un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.
b «Autres» désigne les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p.ex. perdus de vue).
Le tableau 16 présente l'analyse en sous-groupes par génotype en fonction du statut cirrhotique.
Tableau 16: Taux de RVS12 pour une sélection de sous-groupes, par génotype, dans l'étude PHOTON-1

NT = naïfs de tout traitement; PT = prétraités.
Patients en attente de transplantation hépatique – Étude 2025
Le sofosbuvir a été étudié chez des patients infectés par le VHC avant qu'ils ne reçoivent une transplantation hépatique au cours d'une étude clinique en ouvert évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité du sofosbuvir et de la ribavirine administrés avant l'intervention pour prévenir une réinfection par le VHC après la transplantation. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la réponse virologique post-transplantation (RVpT, définie par un taux d'ARN du VHC < LIQ 12 semaines après la transplantation). Les patients infectés par le VHC, quel que soit le génotype, avec un carcinome hépatocellulaire (CHC) satisfaisant les critères de MILAN ont reçu 400 mg de sofosbuvir et 1000-1200 mg de ribavirine par jour pendant un maximum de 24 semaines, une durée qui a été portée jusqu'à 48 semaines par la suite, ou jusqu'à la transplantation hépatique, selon l'événement qui s'est produit en premier. Une analyse intermédiaire a été effectuée sur 61 patients qui ont reçu le sofosbuvir et la ribavirine; 45 de ces patients étaient porteurs d'un VHC de génotype 1, 44 avaient un score de CPT A et 17 avaient un score de CPT B. Sur ces 61 patients, 44 ont reçu la transplantation hépatique après un traitement par sofosbuvir et ribavirine d'une durée allant jusqu'à 48 semaines; 41 avaient un taux d'ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation. Les taux de réponse virologique des 41 patients transplantés, présentant un taux d'ARN du VHC < LIQ, sont indiqués dans le tableau 17. La durée de la suppression virale avant la transplantation était le facteur le plus prédictif de la RVpT chez les patients dont le taux d'ARN du VHC était < LIQ au moment de la transplantation.
Tableau 17: Réponse virologique post-transplantation chez les patients présentant un taux d'ARN du VHC < LIQ au moment de la transplantation hépatique

a Les patients évaluables étaient les patients ayant atteint le point d'évaluation spécifié au moment de l'analyse intermédiaire.
b RVpT: réponse virologique posttransplantation (taux d'ARN du VHC < LIQ à 12 semaines post-intervention).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale – étude de phase 2 GS-US-334-0154, GS-US-337-4063 et GS-US-342-4062
L'étude 0154 était une étude clinique en ouvert qui évaluait la sécurité et l'efficacité de 24 semaines de traitement par sofosbuvir en association avec la ribavirine chez 20 patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3, présentant de graves troubles de la fonction rénale et qui ne nécessitaient pas de dialyse. À la suite du traitement par 200 mg ou 400 mg de sofosbuvir en association avec la ribavirine, le taux de RVS12 chez les patients était de 40% (4/10) et 60% (6/10) respectivement. La sécurité et l'efficacité de 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir chez 18 patients infectés par le VHC de génotype 1, présentant une insuffisance rénale et qui ne nécessitaient pas de dialyse ont également été étudiées dans l'étude 0154. À l'inclusion, 2 patients présentaient une cirrhose et le DFGe moyen était de 24,9 ml/min (limites: 9,0 à 39,6 ml/min). Une RVS12 a été obtenue chez 100% (18/18) des patients traités par lédipasvir/sofosbuvir.
L'étude 4063 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de lédipasvir chez 95 patients infectés par le VHC, présentant une IRT et qui nécessitaient une dialyse. Les taux de RVS pour les groupes de traitement par lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines étaient de 93% (42/45), 100% (31/31) et 79% (15/19) respectivement. Parmi les 7 patients n'ayant pas obtenu de RVS12, aucun n'a présenté d'échec virologique ni de rechute.
L'étude 4062 était une étude clinique en ouvert qui évaluait une association à dose fixe de sofosbuvir et de velpatasvir chez 59 patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse. Le taux de RVS était de 95% (56/59); parmi les 3 patients n'ayant pas obtenu de RVS12, un seul a terminé le traitement par sofosbuvir/velpatasvir et a rechuté.

Pharmacocinétique

Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et de son principal métabolite circulant, le GS-331007, ont été évaluées chez des sujets sains adultes et des patients atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale, le sofosbuvir est rapidement absorbé et le pic plasmatique est atteint ~0,5-2 heures après l'administration de la dose, quelle que soit la dose. Le pic plasmatique de GS-331007 est atteint 2 à 4 heures après l'administration. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 (n = 986), l'ASC0-24 à l'équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement de 1010 ng•h/ml et 7200 ng•h/ml. Par rapport aux sujets sains (n = 284), l'ASC0-24 du sofosbuvir et du GS-331007 était supérieure de 57% et inférieure de 39%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.
Effets de la prise de nourriture
Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de sofosbuvir avec un repas normalisé à teneur élevée en matières grasses a réduit la vitesse d'absorption du sofosbuvir. Le niveau d'absorption (ASC) du sofosbuvir a été augmenté approximativement d'un facteur 1,8, avec peu d'effets sur la concentration maximale. L'exposition au GS-331007 n'a pas été modifiée par un repas à teneur élevée en matières grasses.
Distribution
Le sofosbuvir n'est pas un substrat des transporteurs hépatiques, dont le polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou 1B3. Bien qu'il fasse l'objet d'une sécrétion tubulaire active, le GS-331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou 3 et le transporteur de cations organiques (OCT) de type 2.
La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines (données ex vivo) est d'environ 85% et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 μg/ml. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité 14C sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.
Métabolisme
Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxylestérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être réphosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro.
Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, le sofosbuvir et le GS-331007 représentaient respectivement environ 4% et > 90% de l'exposition systémique totale au médicament (somme des ASC du sofosbuvir et de ses métabolites, corrigée des poids moléculaires).
Élimination
Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92%, dont environ 80%, 14% et 2,5% récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78%) et 3,5% étaient du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 étaient de 0,4 et 27 heures, respectivement.
Linéarité/non-linéarité
La linéarité à la dose du sofosbuvir et de son métabolite principal, le GS-331007, a été évaluée chez des sujets sains à jeun. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à l'origine ethnique pour le sofosbuvir et le GS-331007.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse par pharmacocinétique des populations chez les patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucun ajustement de la posologie de sofosbuvir n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et < 80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et < 50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse versus supérieure de 60% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS-331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux patients avec fonction rénale normale quand Sovaldi a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.
L'hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d'extraction de 53%) le principal métabolite circulant (c'est-à-dire le GS-331007). Une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 18% de la dose administrée.
Chez des patients infectés par le VHC et présentant de graves troubles de la fonction rénale, qui avaient été traités par sofosbuvir 200 mg associé à la ribavirine (n = 10) ou par sofosbuvir 400 mg associé à la ribavirine (n = 10) pendant 24 semaines ou par lédipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) pendant 12 semaines, la pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 était consistante avec les patients VHC-négatifs présentant de graves troubles de la fonction rénale. L'ASC0-24 à l'état d'équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était environ deux ou six fois plus élevée que chez les patients infectés par le VHC et présentant une fonction rénale normale.
La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 a été étudiée chez des patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse, qui avaient été traités pendant 8, 12 ou 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (n = 94) ou pendant 12 semaines par sofosbuvir/velpatasvir (n = 59). L'ASC0-24 à l'état d'équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était augmentée de 87% et 1955% respectivement, en comparaison des patients sans troubles de la fonction rénale dans les études de phase 2/3 sur le lédipasvir/sofosbuvir et sofosbuvir/velpatasvir.
Patients âgés
L'analyse par pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (19 à 75 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Les études cliniques du sofosbuvir ont inclus 99 patients âgés de 65 ans et plus. Les taux de réponse observés chez les patients de plus de 65 ans étaient similaires à ceux des patients plus jeunes dans tous les groupes de traitement.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été établie chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Une corrélation a été observée entre l'efficacité, en termes de réponse virologique rapide, et l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Cependant, aucun de ces critères n'est ressorti comme un marqueur global prédictif de l'efficacité (RVS12) à la dose thérapeutique de 400 mg.

Données précliniques

Dans les études de toxicologie en administration répétée pendant 7 jours menées chez le rat et le chien, des doses élevées du mélange diastéréoisomérique selon un rapport 1:1 ont entraîné une toxicité hépatique, un prolongement de l'intervalle QTc et de légers retards de coagulation chez le chien et une cardiomyopathie chez le rat ainsi que des réactions gastro-intestinales chez les deux espèces. L'exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n'a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l'exposition au métabolite principal, le GS-331007, à la dose induisant une toxicité était 29 fois (rat) et 123 fois (chien) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été constatée dans les études de toxicité à long terme du sofosbuvir à des expositions 9 fois (rat) et 27 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique. En revanche, une intolérance gastro-intestinale a été observée chez le rat sans facteur de sécurité à l'exposition thérapeutique au GS-331007 alors que des troubles gastro-intestinaux, une baisse de la formule érythrocytaire et une légère augmentation de l'APTT avec une marge de sécurité de 11 par rapport à l'exposition au GS-331007 ont été constatés chez le chien.
Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant des tests de mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur les lymphocytes de sang humain périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez la souris.
Les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de potentiel carcinogène du sofosbuvir lorsqu'il était administré à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour chez la souris et 750 mg/kg/jour chez le rat. Dans ces études, l'exposition au GS-331007 était au moins 7 fois (souris) et 15 fois (rat) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
Le sofosbuvir n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat et ne s'est pas montré tératogène dans les études sur le développement menées chez le rat et le lapin. En revanche, une légère augmentation des pertes postimplantation sans dose-dépendance évidente a été constatée chez le rat et le lapin et dépasse, dans des cas isolés, l'incidence témoin connue. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas établie. Aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été observé dans des études sur le développement prénatal et postnatal menées chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était jusqu'à 9 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, l'exposition au sofosbuvir n'a pas pu être déterminée. Cependant, l'exposition au principal métabolite humain, le GS-331007, était jusqu'à 8 fois (rat) ou 28 fois (lapin) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
Les métabolites du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des rates allaitantes.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.
Conserver le flacon soigneusement fermé.
Chaque flacon contient un déshydratant (Silicagel) qui doit être gardé dans le flacon pour mieux protéger les comprimés. Le Silicagel est contenu dans un sachet ou une cartouche spécifique et ne doit pas être avalé.

Numéro d’autorisation

63218 (Swissmedic)

Présentation

Sovaldi, comprimés pelliculés: 1x 28 [A]
Les comprimés de Sovaldi sont présentés dans des flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'une fermeture de sécurité enfant en polypropylène et contenant 28 comprimés pelliculés avec du Silicagel comme agent déshydratant et un tampon de polyester.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Juillet 2020