InteractionsLe sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique. Après administration orale de Sovaldi, le sofosbuvir est rapidement absorbé et subit un effet de premier passage hépatique et un métabolisme intestinal importants. Le clivage hydrolytique intracellulaire de la pro-drogue catalysé par des enzymes telles que la carboxylestérase 1 (CES1) et les étapes ultérieures de phosphorylation catalysées par des nucléotides kinases conduisent à la formation de l'analogue nucléosidique de l'uridine triphosphate, qui est pharmacologiquement actif. Les polymorphismes génétiques de la CES1 peuvent limiter l'hydrolyse du sofosbuvir et, par la suite, la disponibilité du métabolite actif. Le principal métabolite circulant inactif, le GS-331007, qui représente plus de 90% de l'exposition systémique totale au médicament, est formé par une succession de réactions parallèlement à la formation du métabolite actif. La molécule-mère (le sofosbuvir) représente environ 4% de l'exposition systémique totale au médicament (voir «Pharmacocinétique»). Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le GS-331007 ont tous deux fait l'objet d'analyses pharmacocinétiques.
Le sofosbuvir est un substrat du transporteur de médicaments Pgp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), alors que le GS-331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp dans l'intestin (p. ex., la rifampicine ou le millepertuis) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Sovaldi; ils ne doivent donc pas être utilisés avec Sovaldi (voir «Mises en garde et précautions»). La coadministration de Sovaldi et de médicaments qui inhibent la Pgp et/ou la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007. Par conséquent, Sovaldi peut être coadministré avec des inhibiteurs de la Pgp et/ou de la BCRP. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP, et ne devraient donc pas augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
L'activation métabolique intracellulaire du sofosbuvir est médiée par les voies de l'hydrolase et de phosphorylation des nucléotides, qui sont généralement de faible affinité et à haute capacité, sur lesquelles il est peu probable que les médicaments pris conjointement aient un effet (voir «Pharmacocinétique»).
Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K
Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Sovaldi, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).
Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie
L'amélioration de la fonction hépatique consécutive au traitement du VHC par des AAD peut nécessiter la surveillance de paramètres biologiques pertinents chez les patients concernés. Les médicaments pris de manière concomitante et significativement concernés par des modifications de la fonction hépatique (p.ex. inhibiteurs de la calcineurine) nécessitent une surveillance ou une adaptation de la posologie, afin de garantir une efficacité constante.
Autres interactions
Les informations sur les interactions de Sovaldi avec des médicaments concomitants potentiels sont résumées dans le tableau 3 ci-dessous (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques (geometric least-squares mean, GLSM) était dans les limites «↔», en dépassement supérieur «↑», ou en dépassement inférieur «↓» des limites d'équivalence prédéterminées). Ce tableau n'est pas exhaustif.
Tableau 3: Interactions entre Sovaldi et d'autres médicaments
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Médicament par classe thérapeutique
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Effets sur la concentration des médicaments.
Rapport moyen (intervalle de confiance à 90%) pour l'ASC, la Cmax, la Cmina,b
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Recommandation concernant la coadministration avec Sovaldi
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ANALEPTIQUES
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Modafinil
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Interactions non étudiées.
Prévisible:
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
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La coadministration de Sovaldi avec le modafinil est susceptible de diminuer la concentration du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique de Sovaldi. Une telle coadministration n'est pas recommandée.
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ANTIARYTHMIQUES
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Amiodarone
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Effet sur les concentrations d'amiodarone et de sofosbuvir inconnu.
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La co-administration d'amiodarone avec des traitements contenant du sofosbuvir peut entraîner une bradycardie symptomatique grave.
N'utiliser que si aucun traitement alternatif n'est disponible. Une surveillance étroite est recommandée en cas de coadministration de ce médicament et de Sovaldi (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
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ANTICOAGULANTS
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Antagonistes de la vitamine K
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Interactions non étudiées.
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Il est recommandé de surveiller étroitement les valeurs du RIN avec tous les antagonistes de la vitamine K. Ceci est dû aux changements de la fonction hépatique pendant le traitement avec Sovaldi.
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ANTICONVULSIVANTS
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Carbamazépine
Phénytoïne
Phénobarbital
Oxcarbazépine
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Interactions non étudiées.
Prévisible:
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
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La coadministration de Sovaldi avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine est susceptible de diminuer la concentration du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique de Sovaldi. Une telle coadministration n'est pas recommandée.
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ANTIMYCOBACTÉRIENS
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Rifabutine
Rifampicine
Rifapentine
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Interactions non étudiées.
Prévisible:
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
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La coadministration de Sovaldi avec la rifabutine ou la rifapentine est susceptible de diminuer la concentration du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique de Sovaldi. Une telle coadministration n'est pas recommandée.
Sovaldi ne doit pas être utilisé avec la rifampicine qui est un puissant inducteur de la P-gp intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
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PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE
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Millepertuis
(Hypericum perforatum)
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Interactions non étudiées.
Prévisible:
↓ Sofosbuvir
↓ GS-331007
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Sovaldi ne doit pas être utilisé avec le millepertuis qui est un puissant inducteur de la Pgp intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
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ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES
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Méthadonef
(Traitement d'entretien par méthadone [30 à 130 mg/jour])
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R-méthadone
↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
↔ ASC 1,01 (0,85; 1,21)
↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)
S-méthadone
↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13)
↔ ASC 0,95 (0,77; 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33)
↑ ASC 1,30c (1,00; 1,69)
Cmin (ND/NP)
GS-331007
↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83)
↔ ASC 1,04c (0,89; 1,22)
Cmin (ND/NP)
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En cas de coadministration de sofosbuvir et de méthadone, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
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IMMUNOSUPPRESSEURS
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Ciclosporinee
(600 mg en dose unique)
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Ciclosporine
↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
↔ ASC 0,98 (0,85; 1,14)
Cmin (ND/NP)
Sofosbuvir
↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45)
↑ ASC 4,53 (3,26; 6,30)
Cmin (ND/NP)
GS-331007
↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69)
↔ ASC 1,04 (0,90; 1,20)
Cmin (ND/NP)
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En cas de coadministration de sofosbuvir et de ciclosporine, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
En cas de co-administration avec Sovaldi une surveillance de la concentration thérapeutique de la ciclosporine est recommandée.
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Tacrolimuse
(5 mg en dose unique)
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Tacrolimus
↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90)
↔ ASC 1,09 (0,84; 1,40)
Cmin (ND/NP)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43)
↑ ASC 1,13 (0,81; 1,57)
Cmin (ND/NP)
GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14)
↔ ASC 1,00 (0,87; 1,13)
Cmin (ND/NP)
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En cas de coadministration de sofosbuvir et de tacrolimus, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
En cas de co-administration avec Sovaldi une surveillance de la concentration thérapeutique du tacrolimus est recommandée.
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AGENTS ANTI-VIH: INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE
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Éfavirenzf
(600 mg une fois par jour)d
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Éfavirenz
↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06)
↔ ASC 0,96 (0,91; 1,03)
↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ ASC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (ND/NP)
GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ ASC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (ND/NP)
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En cas de coadministration de sofosbuvir et d'éfavirenz, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
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Emtricitabinef
(200 mg une fois par jour)d
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Emtricitabine
↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
↔ ASC 0,99 (0,94; 1,05)
↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ ASC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (ND/NP)
GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ ASC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (ND/NP)
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En cas de coadministration de sofosbuvir et d'emtricitabine, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
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Fumarate de ténofovir disoproxilf
(300 mg une fois par jour)d
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Ténofovir
↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45)
↔ ASC 0,98 (0,91; 1,05)
↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07)
Sofosbuvir
↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10)
↔ ASC 0,94 (0,76; 1,16)
Cmin (ND/NP)
GS-331007
↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84)
↔ ASC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (ND/NP)
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En cas de coadministration de sofosbuvir et de fumarate de ténofovir disoproxil, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
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Rilpivirinef
(25 mg une fois par jour)
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Rilpivirine
↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15)
↔ ASC 1,06 (1,02; 1,09)
↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62)
↔ ASC 1,09 (0,94; 1,27)
Cmin (ND/NP)
GS-331007
↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14)
↔ ASC 1,01 (0,97; 1,04)
Cmin (ND/NP)
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En cas de coadministration de sofosbuvir et de rilpivirine, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
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AGENTS ANTI-VIH: INHIBITEURS DE LA PROTÉASE DU VIH
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Darunavir potentialisé par le ritonavirf
(800/100 mg une fois par jour)
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Darunavir
↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)
↔ ASC 0,97 (0,94; 1,00)
↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)
Sofosbuvir
↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92)
↑ ASC 1,34 (1,12; 1,59)
Cmin (ND/NP)
GS-331007
↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05)
↔ ASC 1,24 (1,18; 1,30)
Cmin (ND/NP)
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En cas de coadministration de sofosbuvir et de darunavir (potentialisé par le ritonavir), aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
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AGENTS ANTI-VIH: INHIBITEURS DE L'INTÉGRASE
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Raltégravirf
(400 mg une fois par jour)
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Raltégravir
↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
↓ ASC 0,73 (0,59; 0,91)
↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12)
Sofosbuvir
↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08)
↔ ASC 0,95 (0,82; 1,09)
Cmin (ND/NP)
GS-331007
↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20)
↔ ASC 1,03 (0,97; 1,08)
Cmin (ND/NP)
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En cas de coadministration de sofosbuvir et de raltégravir, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.
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CONTRACEPTIFS ORAUX
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Norgestimate/éthinylestradiol
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Norelgestromine
↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)
↔ ASC 1,06 (0,92; 1,21)
↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)
Norgestrel
↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41)
↑ ASC 1,19 (0,98; 1,45)
↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)
Éthinylestradiol
↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36)
↔ ASC 1,09 (0,94; 1,26)
↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)
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Le sofosbuvir peut être utilisé avec des contraceptifs oraux.
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ND/NP = non disponible/non pertinent
a Rapport moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques du médicament coadministré avec/sans le sofosbuvir et rapport moyen des paramètres pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 avec/sans médicament coadministré. Absence d'effet = 1,00
b Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes.
c Comparaison basée sur des témoins historiques
d Administré sous la forme d'Atripla
e Limites de bioéquivalence: 80%-125%
f Limites d'équivalence: 70%-143%
Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp dans l'intestin (la rifampicine ou le millepertuis) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique. De ce fait, le sofosbuvir ne doit pas être co-administré avec des inducteurs connus de la Pgp.
Il n'existe pas de données d'interactions médicamenteuses concernant la coadministration de Sovaldi et de bocéprévir ou de télaprévir. Une telle coadministration n'est pas recommandée.
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