Pharmacocinétique

Absorption
Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir et de son principal métabolite circulant, le GS-331007, ont été évaluées chez des sujets sains adultes et des patients atteints d'hépatite C chronique. Après administration orale, le sofosbuvir est rapidement absorbé et le pic plasmatique est atteint ~0,5-2 heures après l'administration de la dose, quelle que soit la dose. Le pic plasmatique de GS-331007 est atteint 2 à 4 heures après l'administration. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 (n = 986), l'ASC0-24 à l'équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était respectivement de 1010 ng•h/ml et 7200 ng•h/ml. Par rapport aux sujets sains (n = 284), l'ASC0-24 du sofosbuvir et du GS-331007 était supérieure de 57% et inférieure de 39%, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.
Effets de la prise de nourriture
Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de sofosbuvir avec un repas normalisé à teneur élevée en matières grasses a réduit la vitesse d'absorption du sofosbuvir. Le niveau d'absorption (ASC) du sofosbuvir a été augmenté approximativement d'un facteur 1,8, avec peu d'effets sur la concentration maximale. L'exposition au GS-331007 n'a pas été modifiée par un repas à teneur élevée en matières grasses.
Distribution
Le sofosbuvir n'est pas un substrat des transporteurs hépatiques, dont le polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou 1B3. Bien qu'il fasse l'objet d'une sécrétion tubulaire active, le GS-331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou 3 et le transporteur de cations organiques (OCT) de type 2.
La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines (données ex vivo) est d'environ 85% et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 μg/ml. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l'administration d'une dose unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité 14C sanguine/plasmatique était d'environ 0,7.
Métabolisme
Le sofosbuvir est complètement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxylestérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être réphosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro.
Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, le sofosbuvir et le GS-331007 représentaient respectivement environ 4% et > 90% de l'exposition systémique totale au médicament (somme des ASC du sofosbuvir et de ses métabolites, corrigée des poids moléculaires).
Élimination
Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]sofosbuvir, la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92%, dont environ 80%, 14% et 2,5% récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78%) et 3,5% étaient du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 étaient de 0,4 et 27 heures, respectivement.
Linéarité/non-linéarité
La linéarité à la dose du sofosbuvir et de son métabolite principal, le GS-331007, a été évaluée chez des sujets sains à jeun. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose dans une plage de doses de 200 mg à 400 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge, sexe et origine ethnique
Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe ou à l'origine ethnique pour le sofosbuvir et le GS-331007.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux patients à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126% et de 143% en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18% et 9%. L'analyse par pharmacocinétique des populations chez les patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Aucun ajustement de la posologie de sofosbuvir n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥50 et < 80 ml/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥30 et < 50 ml/min/1,73 m2) ou sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 ml/min/1,73 m2), l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 61%, 107% et 171% chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0inf du GS-331007 était supérieure de 55%, 88% et 451%, respectivement. Chez les patients en IRT, comparativement aux patients à fonction rénale normale, l'ASC0inf du sofosbuvir était supérieure de 28% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse versus supérieure de 60% lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0inf du GS-331007 chez les patients au stade d'IRT n'a pas pu être déterminée de façon fiable. Néanmoins, les données indiquent que l'exposition au GS-331007 était augmentée d'au moins 10 et 20 fois chez les patients au stade d'IRT par rapport aux patients avec fonction rénale normale quand Sovaldi a été administré, respectivement, une heure avant ou une heure après l'hémodialyse.
L'hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d'extraction de 53%) le principal métabolite circulant (c'est-à-dire le GS-331007). Une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 18% de la dose administrée.
Chez des patients infectés par le VHC et présentant de graves troubles de la fonction rénale, qui avaient été traités par sofosbuvir 200 mg associé à la ribavirine (n = 10) ou par sofosbuvir 400 mg associé à la ribavirine (n = 10) pendant 24 semaines ou par lédipasvir/sofosbuvir 90/400 mg (n = 18) pendant 12 semaines, la pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 était consistante avec les patients VHC-négatifs présentant de graves troubles de la fonction rénale. L'ASC0-24 à l'état d'équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était environ deux ou six fois plus élevée que chez les patients infectés par le VHC et présentant une fonction rénale normale.
La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 a été étudiée chez des patients infectés par le VHC et présentant une IRT nécessitant une dialyse, qui avaient été traités pendant 8, 12 ou 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (n = 94) ou pendant 12 semaines par sofosbuvir/velpatasvir (n = 59). L'ASC0-24 à l'état d'équilibre pour le sofosbuvir et le GS-331007 était augmentée de 87% et 1955% respectivement, en comparaison des patients sans troubles de la fonction rénale dans les études de phase 2/3 sur le lédipasvir/sofosbuvir et sofosbuvir/velpatasvir.
Patients âgés
L'analyse par pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (19 à 75 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Les études cliniques du sofosbuvir ont inclus 99 patients âgés de 65 ans et plus. Les taux de réponse observés chez les patients de plus de 65 ans étaient similaires à ceux des patients plus jeunes dans tous les groupes de traitement.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du sofosbuvir et du GS-331007 n'a pas été établie chez les enfants et les adolescents (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Une corrélation a été observée entre l'efficacité, en termes de réponse virologique rapide, et l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007. Cependant, aucun de ces critères n'est ressorti comme un marqueur global prédictif de l'efficacité (RVS12) à la dose thérapeutique de 400 mg.