Données précliniques

Dans les études de toxicologie en administration répétée pendant 7 jours menées chez le rat et le chien, des doses élevées du mélange diastéréoisomérique selon un rapport 1:1 ont entraîné une toxicité hépatique, un prolongement de l'intervalle QTc et de légers retards de coagulation chez le chien et une cardiomyopathie chez le rat ainsi que des réactions gastro-intestinales chez les deux espèces. L'exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n'a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l'exposition au métabolite principal, le GS-331007, à la dose induisant une toxicité était 29 fois (rat) et 123 fois (chien) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été constatée dans les études de toxicité à long terme du sofosbuvir à des expositions 9 fois (rat) et 27 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique. En revanche, une intolérance gastro-intestinale a été observée chez le rat sans facteur de sécurité à l'exposition thérapeutique au GS-331007 alors que des troubles gastro-intestinaux, une baisse de la formule érythrocytaire et une légère augmentation de l'APTT avec une marge de sécurité de 11 par rapport à l'exposition au GS-331007 ont été constatés chez le chien.
Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant des tests de mutagénicité bactérienne, des tests d'aberrations chromosomiques sur les lymphocytes de sang humain périphérique et des tests in vivo du micronoyau chez la souris.
Les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de potentiel carcinogène du sofosbuvir lorsqu'il était administré à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour chez la souris et 750 mg/kg/jour chez le rat. Dans ces études, l'exposition au GS-331007 était au moins 7 fois (souris) et 15 fois (rat) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
Le sofosbuvir n'a pas eu d'effet sur la fertilité chez le rat et ne s'est pas montré tératogène dans les études sur le développement menées chez le rat et le lapin. En revanche, une légère augmentation des pertes postimplantation sans dose-dépendance évidente a été constatée chez le rat et le lapin et dépasse, dans des cas isolés, l'incidence témoin connue. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas établie. Aucun effet indésirable sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été observé dans des études sur le développement prénatal et postnatal menées chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était jusqu'à 9 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, l'exposition au sofosbuvir n'a pas pu être déterminée. Cependant, l'exposition au principal métabolite humain, le GS-331007, était jusqu'à 8 fois (rat) ou 28 fois (lapin) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.
Les métabolites du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des rates allaitantes.