CompositionPrincipe actif
Progestérone.
Excipients
Hydroxypropylbétadex, phosphate disodique, phosphate monosodique dihydraté (corresp. 0.05 mg de sodium pare dose), eau pour préparations injectables.
Indications/Possibilités d’emploiPour soutenir la phase lutéale au cours d'un traitement d'assistance médicale à la procréation des femmes adultes infertiles, chez lesquelles les préparations à administrer par voie vaginale ne peuvent s'appliquer ou ne sont pas tolérées.
Posologie/Mode d’emploiUn traitement avec Prolutex ne devrait être entrepris que par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement des troubles de la fertilité.
Prolutex est destiné à l'administration sous-cutanée. Pour réduire le risque de lésions tissulaires locales, l'injection subcutanée doit être effectuée doucement dans un angle de 45° à 90°.
L'injection peut aussi être effectuée par la patiente elle-même. Dans ce cas il est essentiel de soigneusement instruire la patiente et la première auto-injection devra se faire sous la surveillance du médecin.
Voir aussi «Remarques particulières» ainsi que les «Instructions pour l'auto-administration de Prolutex» dans les «Informations destinées aux patients».
Posologie usuelle
Une injection de 25 mg par jour à partir du 1er jour de prélèvement des ovocytes, habituellement jusqu'à la 12ème semaine d'une grossesse confirmée.
Instructions posologiques particulières
Patientes avec des troubles de la fonction hépatique et rénale
Aucune étude sur l'utilisation de Prolutex n'a été conduite chez des patientes souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique. Il est cependant connu que le métabolisme des progestatifs est ralenti en cas d'insuffisance hépatique.
Patientes âgées
Aucune donnée clinique n'a été reportée pour des patientes au-delà de 65 ans.
Après la ménopause il n'existe plus d'indication pour Prolutex.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Prolutex n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents. Le médicament n'est pas indiqué dans ce groupe d'âge.
Contre-indicationsAvortement manqué ou grossesse extra-utérine.
Cancer déclaré ou suspecté du sein ou des organes génitaux.
Saignements vaginaux d'origine non diagnostiquée.
Tumeurs du foie (aussi dans l'anamnèse).
Insuffisance hépatique sévère.
Maladie thromboembolique artérielle ou veineuse active, thrombophlébite sévère ou évènement semblable dans l'anamnèse.
Porphyrie.
Antécédent de jaunisse idiopathique, prurit sévère ou herpes gravidique au cours d'une précédente grossesse.
Hypersensibilité à la progestérone ou à l'un des excipients selon la composition
Mises en garde et précautionsAvant d'initier un traitement par Prolutex, la patiente et son partenaire doivent avoir été identifiés par un médecin comme présentant des problèmes de stérilité ou de grossesse à risque.
En cas de survenue de l'un des symptômes ou maladies suivants il faut immédiatement interrompre le traitement par Prolutex:
·premiers signes d'évènements thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. sensation de tension, douleur ou enflement des membres, douleur thoracique, dyspnée);
·apparition ou exacerbation de crises de migraine ou manifestation fréquente de maux de tête inhabituellement intenses;
·soudains troubles de la perception (p.ex. troubles de la vue, de l'audition, pertes sensorielles);
·présence d'hémorragies rétiniennes ou oedèmes papillaires;
·augmentation de fréquence des crises d'épilepsie;
·importante hausse de la pression;
·présence de paramètres hépatiques anormaux, de jaunisse cholestatique ou de prurit généralisé;
·importantes douleurs dans le haut du ventre ou hypertrophie du foie.
Les hormones sexuelles peuvent augmenter le risque d'évènements thromboemboliques veineux et artériels (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, thrombose rétinienne).Pour éviter de telles complications, la prudence s'impose chez les patientes de >35 ans, les fumeuses et les patientes présentant des facteurs de risques d'arthérosclérose. La patiente doit être instruite d'immédiatement consulter un médecin en cas de symptômes d'un évènement thromboembolique (p.ex. enflure douloureuse d'une jambe, soudaine douleur thoracique, essoufflement).
Les patientes avec des antécédents de dépression doivent être étroitement suivies. Si les symptômes s'aggravent il faut envisager la suspension du traitement.Une brusque interruption de la prise de progestérone peut entraîner des états d'anxiété et d'humeur maussade, ainsi qu'une sensibilité accrue aux crises convulsives.
Etant donné que la progestérone peut provoquer une rétention hydrique, les maladies qui entraînent ce phénomène (p.ex. troubles de la fonction cardio-vasculaire ou rénale, épilepsie, crises de migraine, asthme) nécessitent une surveillance attentive.
Utilisant des préparations contenant des progestatifs, dans de rares cas on a observé des altérations bénignes du foie, encore plus rarement malignes qui dans des cas isolés ont conduit à une hémorragie intra-abdominale très dangereuse. Si lors de l'emploi de Prolutex se manifestent d'importantes douleurs dans le haut du ventre, une hypertrophie du foie ou des indices d'hémorragie intra-abdominale, une tumeur du foie devra être prise en considération lors de l'établissement du diagnostic différentiel.La prudence est de mise chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique légère à modérée.
Sous traitement de médicaments de combinaison d'oestrogènes et de progestatifs, une diminution de la tolérance au glucose a été rapportée. Le mécanisme de cette diminution n'est pas connu. Les patientes diabétiques devront être étroitement surveillées lors d'un traitement à base de progestérone.
Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier
Prolutex 25 mg et Prolutex Ready 25 mg contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
InteractionsDes études cliniques d'interactions avec Prolutex n'ont pas été effectuées.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la progestérone
Les médicaments qui induisent le système hépatique du cytochrome P450-3A4 peuvent augmenter la clairance de la progestérone et réduire ainsi sa biodisponibilité. Cela inclut p.ex. barbituriques, carbamazépine, felbamat, griséofulvine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidon, rifampicine, ritonavir, topiramate ou produits à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum).
A l'inverse, des inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, erythromycine) peuvent ralentir le métabolisme et ainsi augmenter la biodisponibilité de la progestérone.
Influence de la progestérone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments.
Les progestatifs peuvent inhiber le métabolisme de la ciclosporine, entraînant une élévation des concentrations plasmatiques de la ciclosporine et un risque majeur de toxicité.
La progestérone pouvant affecter le contrôle du traitement diabétique, le cas échéant un ajustement du dosage de l'antidiabétique sera nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitementGrossesse
Prolutex est indiqué pour soutenir la phase lutéale au cours d'un traitement d'assistance médicale à la procréation (AMP) chez la femme stérile (jusqu'au maximum à la 12ème semaine de grossesse).
Il existe des données limitées et non concluantes sur le risque d'anomalies congénitales, malformations génitales chez le nourrisson inclues, suite à une exposition intra-utérine pendant la grossesse.
Il faut tenir compte du fait qu'en cas d'indication de Prolutex durant la grossesse, l'actuel compte rendu des données sur les progestatifs ne permet pas d'exclure strictement que l'éventualité d'un hypospadias chez les nouveau-nés masculins puisse être favorisée par l'administration de progestatifs en début de grossesse.
Allaitement
La progestérone passe dans le lait maternel. Pour cette raison Prolutex ne doit pas être administré pendant l'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesDes études appropriées n'ont pas été menées. La progestérone peut causer de la somnolence et/ou des vertiges. Il faut donc signaler aux patientes que la capacité de conduire et de manipuler des machines peut être altérée.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus fréquents rapportés au cours de l'étude conduite avec Prolutex ont été des réactions au site d'administration, ainsi que des saignements vaginaux et des crampes utérines.
Ci-après les effets indésirables observés au cours de la phase III de l'étude chez les patientes (n=339) traitées par Prolutex sont répartis selon les classes d'organes et dans l'ordre décroissant de leur fréquence.
La fréquence a été classée comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000); très rares (<1/10'000).
Affections psychiatriques
Occasionnels: humeur fluctuante.
Affections du système nerveux
Très fréquents: maux de tête (13,3%).
Occasionnels: vertiges, somnolence.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: ballonnements, maux de ventre, nausées, vomissements, constipation.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: prurit, exanthème.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: sensation de tension et/ou de douleur dans les seins, fluor vaginalis, troubles vulvovaginaux (comme prurit vulvovaginal ou inflammation vulvovaginale).
Occasionnels: gonflement des seins, grossissement des seins et douleurs au niveau des mamelons.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: réactions au site d'administration [comme douleurs (50%), irritation (13%), prurit (12%) ou enflures (11%)].
Fréquents: hématomes au site d'injection, induration au site d'injection, fatigue.
Occasionnels: bouffées de chaleur, sensation de malaise général, douleurs.
Les effets secondaires suivants ont en outre été observés lors de traitements avec d'autres gestagènes:
réactions d'hypersensibilité (y compris réactions anaphylactoïdes), prise de poids, troubles du métabolisme des lipides, dépressions, modifications de la libido, migraines, insomnie, hausse de la pression sanguine, troubles de la fonction hépatique, jaunisse, acné, alopécie, hirsutisme, urticaire, oedèmes.
On ne sait pas dans quelle mesure ceux-ci pourraient aussi se manifester en cas d'administration temporaire de progestérone (soit d'un maximum de trois mois).
SurdosageL'administration de progestérone à une posologie trop élevée peut entraîner de la somnolence, des nausées, des vomissements ou des vertiges.
Il n'y a pas d'antidote spécifique connu. En cas de surdosage, il s'agit d'initier un traitement symptomatique approprié.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03DA04
Mécanisme d'action
La progestérone est un stéroïde naturel qui est sécrétée par les ovaires, le placenta et les glandes surrénales. En présence d'oestrogènes adéquats, la progestérone transforme l'endomètre prolifératif en endomètre sécrétoire. La progestérone est nécessaire afin d'augmenter la réceptivité de l'endomètre pour l'implantation d'un embryon. Une fois l'embryon implanté, la progestérone agit pour maintenir la grossesse.
Études cliniques
On a examiné l'efficacité de Prolutex pour soutenir la phase lutéale au cours d'une étude ouverte contrôlée chez des patientes (n = 683) ayant bénéficié d'un transfert d'embryon. De la progestérone appliquée vaginalement à raison de 90 mg/jour a servi de comparateur. Le taux de grossesses en cours après 10 semaines de supplémentation de la phase lutéale avec Prolutex à raison de 25 mg/jour était de 29,2% (95%-CI: 24,2–34,2).
PharmacocinétiqueAbsorption
Une heure après administration sous-cutanée (s.c.) d'une seule dose de 25 mg de Prolutex à des femmes post-ménopausées en bonne santé, la Cmax moyenne résultait être de 50,7 ± 16,3 ng/ml. La concentration sérique de progestérone a ensuite diminué selon un profil biphasique, et après 12 heures suivant l'administration la concentration moyenne résultait être de 6,6 ± 1,6 ng/ml. L'analyse pharmacocinétique a démontré la linéarité des doses testées (entre 25 mg et 100 mg).
Après l'administration de doses multiples de Prolutex 25 mg/jour par voie sous-cutanée, les concentrations de l'état d'équilibre ont été atteintes en 2 jours de traitement environ. Les valeurs résiduelles de 4,8 ± 1,1 ng/ml ont été observées avec une AUC de 346,9 ± 41,9 ng*hr/ml.
Distribution
Chez l'être humain, 96-99% de la progestérone sont liés aux protéines sériques, comme l'albumine (50-54%) ou la trascortine (43-48%), et le reste est libre dans le plasma. En raison de sa liposolubilité, la progestérone passe de la circulation sanguine vers les cellules cibles par diffusion passive.
La progestérone passe la barrière placentaire et passe en petites quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
La progestérone est principalement métabolisée par le foie (par réduction et hydroxylation), en grande partie en prégnandiols et prégnanolones. Prégnandiols et prégnanolones sont conjugués dans le foie en métabolites glucuronides et sulfates.
Élimination
L'élimination s'effectue essentiellement sous la forme des métabolites (avant tout prégnandiols), principalement par voie rénale, puis biliaire. Les métabolites sont soumis à la circulation entéro-hépatique.
La demi-vie d'élimination après une injection unique de 25 mg de Prolutex est de 13 ±7 h.
Données précliniquesDes lapins ont été traités avec 6,7 mg/kg/jour de Prolutex pendant un maximum de 7 jours consécutifs par injection sous-cutanée ou intra-musculaire. Aucun effet significatif du traitement par la progestérone injectée en sous-cutanée n'a été relevé lors de l'examen local, macroscopique et histopathologique.
Lors d'examens locaux, les animaux traités avec le véhicule et la progestérone par voie intra-musculaire pendant 7 jours ont eu une réaction locale faible de type hématome ou une induration rouge du muscle. Une incidence plus élevée d'oedème a été observée chez les animaux traités avec Prolutex. Ces signes ont été corrélés avec une nécrose locale des tissus et une réponse des macrophages à l'examen histopathologique. Une fibrose modérée était associée à une administration par voie intramusculaire de Prolutex après la période d'observation post-traitement de 7 jours. Cependant, aucune des modifications histologiques observées n'était marquée ou étendue.
Une étude à plus long terme a été effectuée en administrant Prolutex à 1 mg/kg/jour en sous-cutanée ou à 4 mg/kg/jour en intra-musculaire. Aucun signe toxicologique clinique important n'a été enregistré et les signes mineurs observés étaient généralement similaires à ceux recevant le véhicule. L'examen histopathologique des sites d'injection après 28 jours de traitement a identifié des changements mineurs, ceux-ci étant généralement similaires aux animaux recevant le véhicile. Après la période d'observation post-traitement (14 jours), il n'y a pas eu d'altérations liées à l'injection de Prolutex.
Les autres études précliniques n'ont pas révélé d'autres effets que ceux déjà connus pour la progestérone. Cependant, il faut noter que les hormones sexuelles telles que la progestérone peuvent favoriser le développement de certains tissus/tumeurs hormonodépendants.
Remarques particulièresIncompatibilités
Prolutex ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25°C) et à l'abri de la lumière dans son emballage d'origine. Ne pas conserver au frigo, ni congeler. Tenir hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
La solution est à usage unique.
La solution doit être limpide et incolore. La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle résulte colorée.
Numéro d’autorisation63225 (Swissmedic).
69079 (Swissmedic).
PrésentationProlutex: Confections de 1, 7 ou 14 flacons perforables [A]
Prolutex Ready: Confections de 7 ou 14 seringues préremplies [A]
Titulaire de l’autorisationIBSA Institut Biochimique SA, Lugano.
Mise à jour de l’informationDécembre 2023.
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