Propriétés/Effets

Code ATC
A10BK03
Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du cotransporteur du SGLT2. Il montre une sélectivité 5000 fois supérieure pour SGLT2 par rapport au SGLT1 humain responsable de l'absorption intestinale du glucose (CI50: 6278 nmol).
Un autre effet inhibiteur des transporteurs du glucose GLUT, qui sont responsables du transport du glucose dans les différents tissus, n'a pu être montré.
SGLT-2 est principalement exprimé dans les reins. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale.
L'empagliflozine réduit la réabsorption rénale du glucose d'une manière indépendante de l'insuline. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du taux de filtration glomérulaire.
L'augmentation de l'excrétion rénale du glucose entraine une diurèse osmotique et, par cet effet diurétique, une baisse de la pression artérielle (4-5 mmHg en moyenne pour la pression systolique et 1-2 mmHg pour la diastolique) ainsi qu'une augmentation de l'hématocrite (environ 2-3%). L'empagliflozine a également un effet uricosurique et réduit ainsi le taux plasmatique d'urée (environ 50 µmol/L). L'élimination rénale du glucose augmente le risque d'infections urogénitales, particulièrement chez les femmes et les personnes âgées.
L'élimination rénale du glucose après la prise de 10 mg d'empagliflozine est de 64 g par jour (correspondant à environ 256 kcal). Suite à la prise de 25 mg d'empagliflozine, l'élimination rénale du glucose s'élève à environ 78 g par jour (correspondant à environ 312 kcal).
Chez les patients avec diabète de type 2, l'élimination rénale du glucose dans l'urine augmente après la première dose d'empagliflozine pour se maintenir pratiquement au même niveau pendant tout l'intervalle de dosage de 24 heures.
L'augmentation de la glycosurie a mené à une réduction de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un diabète de type 2.
L'effet hypoglycémiant de l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies d'activation de l'insuline.
L'empagliflozine réduit en outre la réabsorption de sodium et augmente l'apport en sodium au niveau du tubule distal. Ceci peut avoir des répercussions sur différentes fonctions physiologiques et entraîner notamment: augmentation du rétrocontrôle tubuloglomérulaire et réduction de la pression intraglomérulaire, diminution de la pré- et postcharge du cœur, régulation négative de l'activité sympathique et réduction de la contrainte de la paroi ventriculaire gauche, ce qui est démontré par des valeurs de NT-proBNP plus faibles avec des effets positifs éventuels sur le remodelage cardiaque, la pression de remplissage et la fonction diastolique ainsi que la préservation de la structure et de la fonction rénales.
Efficacité clinique
Diabète de type 2
Un total de 11'250 patients avec diabète de type 2 ont été traités dans 10 études en double aveugle avec contrôle placebo et comparateur actif; parmi ceux-ci, 3'021 patients ont reçu de l'empagliflozine 10 mg. Dans quatre études, la durée du traitement était de 24 semaines; avec l'extension de ces études ainsi que d'autres, les patients ont été traités par empagliflozine pendant 102 semaines au total.
Le traitement par empagliflozine en monothérapie et en association avec la metformine, une sulfonylurée, des inhibiteurs de la DPP-4 ou l'insuline, a entrainé des améliorations cliniquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun (GAJ), du poids corporel ainsi que de la pression artérielle systolique et diastolique.
Monothérapie
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en monothérapie ont été évaluées chez des patients naïfs de traitement antidiabétique au cours d'une étude en double aveugle, avec contrôle placebo et comparateur actif, d'une durée de 24 semaines. Par rapport au placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c (Tableau 1) et une diminution cliniquement significative de la GAJ.
Dans une analyse prédéfinie de patients (N=201) avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5%, le traitement a entrainé une réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de -1,44% pour l'empagliflozine 10 mg, -1,43% pour l'empagliflozine 25 mg, -1,04% pour la sitagliptine et une augmentation de 0,01% pour le placebo.
Dans la période d'extension menée en double aveugle et avec contrôle placebo de cette étude, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.
Tableau 1: Résultats d'une étude de 24 semaines (LOCF) contrôlée contre placebo avec Jardiance comme monothérapie

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Last Observation Carried Forward (LOCF), valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
3 CI 95%
4 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
* p<0,0001
Association thérapeutique
Empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine et à une sulfonylurée
Par rapport au placebo, l'empagliflozine comme traitement d'appoint à la metformine ou la metformine avec une sulfonylurée a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c (Tableau 1) et du poids corporel (Tableau 2). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
Dans la période d'extension menée en double aveugle et avec contrôle placebo de ces études, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 52.
Tableau 2: Résultats d'une étude de 24 semaines (LOCF) contrôlée contre placebo avec Jardiance comme traitement d'appoint à la metformine ou à la metformine et une sulfonylurée (Full Analysis Set)

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
* p<0,0001
Empagliflozine par rapport à un placebo chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine et linagliptine
Chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine et linagliptine, un traitement de 24 semaines avec 10 mg d'empagliflozine a entraîné des améliorations statistiquement significatives de la valeur HbA1c, de la GJ ainsi que du poids corporel par rapport à un placebo (traitement de fond linagliptine 5 mg et metformine). (Tableau 3).
Tableau 3: Paramètres d'efficacité pour la comparaison entre empagliflozine et placebo en traitement d'appoint chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine et linagliptine 5 mg

1 Les patients randomisés dans le groupe avec empagliflozine 10 mg ont reçu de l'empagliflozine 10 mg/linagliptine 5 mg avec metformine en traitement de fond
2 Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un placebo plus de la linagliptine 5 mg avec metformine en traitement de fond
3 Le modèle MMRM appliqué pour le Full Analysis Set (OC) englobe la valeur initiale HbA1c, la valeur initiale DFGe (formule MDRD), la région géographique, la date d'examen, le traitement et l'effet du traitement en fonction du temps (treatment-by-visit-interaction). La GJ inclut également la valeur initiale de GJ. Le poids inclut également la valeur initiale de poids.
Traitement d'appoint à l'insuline
Empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline basale avec ou sans metformine et/ou une sulfonylurée ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée au cours des 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun <110 mg/dl.
Jusqu'à la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c (Tableau 4).
Après la semaine 78, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c ainsi qu'une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus l'empagliflozine a également entrainé une réduction de la GAJ, du poids corporel et de la pression artérielle.
Tableau 4: Résultats d'une étude avec contrôle placebo sur Jardiance comme appoint à l'insuline basale avec ou sans metformine ou une sulfonylurée (Full Analysis Set – Completer) après 18 ou 78 semaines (LOCF)

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
* p <0,0001
** p <0,025
Empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline injectée plusieurs fois par jour
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à l'insuline administrée plusieurs fois par jour avec ou sans traitement associé par metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies préprandiales <100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies postprandiales <140 mg/dl [7,8 mmol/l].
Jusqu'à la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 5).
Après la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c ainsi qu'une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus l'empagliflozine a également entrainé une réduction de la GAJ et du poids corporel.
Tableau 5: Résultats d'efficacité aux semaines 18 et 52 d'une étude sur l'empagliflozine avec contrôle placebo comme traitement d'appoint à plusieurs doses d'insuline par jour avec ou sans metformine

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 semaine 19-40: régime Treat-to-Target pour l'ajustement de la dose d'insuline, pour l'atteinte des valeurs cibles prédéfinies de la glycémie (préprandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l)
* valeur de p <0,0001
** valeur de p = 0,0003
*** valeur de p = 0,0005
# valeur de p = 0,0040
Populations spécifiques
Patients avec insuffisance rénale, données d'une étude avec contrôle placebo de 52 semaines
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine comme traitement d'appoint à un traitement antidiabétique de patients insuffisants rénaux ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 52 semaines. Par rapport au placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c (Tableau 6) à la semaine 24 et une diminution cliniquement significative de la GAJ. L'amélioration de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle a été maintenue jusqu'à 52 semaines.
Tableau 6: Résultats d'une étude avec contrôle placebo avec Jardiance sur des patients avec diabète de type2 et insuffisance rénale (Full Analysis Set) après 24 semaines (LOCF)

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
* p<0,0001
Evénements cardiovasculaires chez des patients atteints d'une maladie cardiovasculaire manifeste
L'étude EMPA-REG OUTCOME a comparé le risque de survenue d'événements cardiovasculaires chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire préexistante traités par empagliflozine par rapport à un placebo. Cette étude a inclus au total 7020 patients atteints d'une maladie coronarienne (affectant un ou plusieurs vaisseaux), présentant un état consécutif à un infarctus du myocarde (IM), un état consécutif à un accident vasculaire cérébral et/ou une artériopathie oblitérante périphérique qui ont été traités pendant jusqu'à 4,5 ans (durée de traitement médiane: 2,6 ans et durée d'observation médiane: 3,1 ans) en plus d'un traitement antérieur par empagliflozine 10 mg (n=2'345), empagliflozine 25 mg (n=2'342) ou placebo (n=2'333).
La population se composait à 72,4% de personnes de type caucasien, 21,6% de type asiatique et 5,1% de type noir. L'âge moyen s'élevait à 63 ans (9,3% des patients étaient âgés de ≥75 ans), 71,5% des patients étaient masculins. Au début de l'étude, près de 81% des patients ont reçu un inhibiteur du système rénine angiotensine, 65% des bêtabloquants, 43% des diurétiques, 89% des anticoagulants et 81% un médicament hypolipémiant. Environ 74% des patients prenaient de la metformine au début de l'étude, 48% s'administraient de l'insuline et 43% une sulfonylurée. L'étude EMPA-REG n'a pas été conçue pour la mesure de l'efficacité glycémique, à l'exception des 12 premières semaines, mais a servi à titre d'étude sur l'équilibre glycémique destinée à évaluer le résultat cardiovasculaire final. Au cours des 12 premières semaines, le traitement de base servant à diminuer la glycémie devait être maintenu sans changement. Suite à cette période initiale, le traitement de diminution de la glycémie pouvait être ajusté conformément aux directives de traitement actuelles. D'autres médicaments concomitants (servant notamment à traiter l'hypertension et la dyslipidémie) pouvaient être ajoutés ou modifiés au cours de l'ensemble de l'étude afin d'atteindre le meilleur traitement standard.
Le critère d'évaluation primaire (défini pour les deux bras de traitement par empagliflozine) était la durée jusqu'au premier événement du critère d'évaluation combiné composé de décès cardiovasculaires, d'IM non mortels et d'AVC non mortels (3-point MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]). L'ensemble des événements du critère d'évaluation et des décès ont été évalués par un comité d'experts (CEC) indépendant, externe et en aveugle. Conformément au règlement d'évaluation, les décès cardiovasculaires ont été répartis dans les catégories suivantes: IM mortel, AVC mortel, décès dû à une insuffisance cardiaque (par la progression ou un choc cardiogénique), mort subite ou autres événements cardiovasculaires mortels.
Réduction du risque de décès cardiovasculaires et mortalité totale
L'empagliflozine était supérieure au placebo en termes de critère d'évaluation primaire (c'est-à-dire qu'elle a permis une diminution du risque de survenue d'événements cardiovasculaires). La réduction significative du critère d'évaluation primaire traduisait en grande partie la diminution nette de l'incidence de décès cardiovasculaires (Tableau 7 et Figure 1) et ne pouvait pas s'expliquer entièrement par l'existence de différences dans le contrôle glycémique des groupes de traitement. Un effet préventif a été observé pour toutes les catégories de décès cardiovasculaires. Dans un même temps, le risque de survenue d'infarctus du myocarde non mortels n'a pas diminué de manière significative d'un point de vue statistique. L'empagliflozine n'exerçait pas d'effet préventif sur les AVC, une réduction numérique toutefois non significative a été observée en ce qui concerne les AVC mortels (HR 0,72 (IC à 95% 0,33-1,55). Une hausse numérique toutefois non significative des AVC non mortels a été observée (HR 1,24 (IC à 95% 0,92-1,67) (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement par empagliflozine a aussi permis une amélioration de la mortalité totale résultant principalement de la réduction des décès cardiovasculaires (l'empagliflozine n'a pas permis de réduction significative d'un point de vue statistique de la mortalité non cardiovasculaire).
Tableau 7: Effet thérapeutique par rapport au critère d'évaluation primaire composé, ses composants et la mortalité (population traitée*)

* c.-à-d. les patients ayant reçu au moins une dose du médicament à l'étude
** Etant donné la prise en compte des données de l'étude dans le cadre d'une analyse intermédiaire, un intervalle de confiance bilatéral à 95,02% correspondant à une valeur p inférieure à 0,0498 pour la pertinence
Figure 1: Durée écoulée jusqu'à la première survenue d'un événement du critère d'évaluation primaire composé (décès cardiovasculaire/IM non mortel/AVC non mortel)

Dans une étude croisée randomisée avec contrôle placebo et comparateur actif portant sur 30 volontaires sains, aucune augmentation de l'intervalle QTc n'a été observée sous 25 mg ou 200 mg d'empagliflozine.
Glycémie à jeun (GAJ)
Dans quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine en monothérapie ou en appoint à la metformine ou la metformine plus une sulfonylurée a entrainé des variations moyennes de la GAJ par rapport à la valeur initiale de -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pour l'empagliflozine 10 mg et de -23,2 mg/dl [1,29 mmol/l] pour l'empagliflozine 25 mg par rapport au placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Cet effet a été observé après 24 semaines et s'est maintenu pendant 76 semaines.
Glycémie postprandiale à 2 heures
Le traitement par empagliflozine en appoint à la metformine ou à la metformine et une sulfonylurée a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures (test de tolérance au repas) à 24 semaines (traitement d'appoint à la metformine: placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], empagliflozine 10 mg: -46,0 mg/dl) [-2,56 mmol/l], empagliflozine 25 mg: -44,6 mg/dl [-2,5 mmol/l]. Traitement d'appoint à la metformine et à une sulfonylurée: placebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], empagliflozine 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l], empagliflozine 25 mg: -36,6 mg/dl [2 mmol/l].
Poids corporel
Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction du poids corporel (-0,24 kg pour le placebo, -2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,26 kg pour l'empagliflozine 25 mg) à la semaine 24, qui s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (-0,16 kg pour le placebo, -1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg et -2,25 kg pour l'empagliflozine 25 mg).
Pression artérielle
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle avec contrôle placebo d'une durée de 12 semaines portant sur des patients avec diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 8). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.
Tableau 8: Résultats d'une étude avec contrôle placebo avec Jardiance sur des patients avec diabète de type2 et pression artérielle non contrôlée (Full Analysis Set) après 12 semaines (LOCF)

1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
* p <0,0001
** p < 0,001
Dans une analyse poolée prédéfinie de quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg: -3,9 mmHg, empagliflozine 25 mg: -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg: -1,8 mmHg, empagliflozine 25 mg: -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24; ces améliorations étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.
Paramètres de laboratoire
Augmentation de l'hématocrite
Dans une analyse de la sécurité (toutes les données combinées des patients avec diabète, n = 13402), les modifications moyennes de l'hématocrite par rapport aux valeurs initiales étaient de 3,4% pour l'empagliflozine 10 mg et de 3,6% pour l'empagliflozine 25 mg par rapport à -0,1% pour le placebo. Dans l'étude EMPA-REG Outcome, les valeurs d'hématocrite étaient redescendues jusqu'aux valeurs initiales à la fin de la phase de suivi de 30 jours après l'arrêt du médicament.
Augmentation des lipides sériques
Dans une analyse de la sécurité (toutes les données combinées des patients avec diabète, n = 13402), le pourcentage d'augmentation moyen par rapport aux valeurs initiales pour l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg comparé au placebo était de 4,9% ou 5,7% versus 3,5% pour le cholestérol total; de 3,3% ou 3,6% versus 0,4% pour le cholestérol HDL; de 9,5% ou 10,0% versus 7,5% pour le cholestérol LDL; de 9,2% ou 9,9% versus 10,5% pour les triglycérides.
Insuffisance cardiaque
Empagliflozine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EMPEROR-Reduced) a été menée chez 3730 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (New York Heart Association [NYHA] II-IV) à fraction d'éjection réduite (FEVG ≤40%), afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'empagliflozine 10 mg une fois par jour en appoint au traitement standard de l'insuffisance cardiaque.
Les patients avec un DFGe <20 ml/min/1,73 m2, les personnes présentant une obésité extrême (IMC ≥45 kg/m2) et les patients porteurs d'un implant DAVG [dispositif d'assistance ventriculaire gauche] ont été exclus de l'étude.
Le critère d'évaluation primaire était la durée écoulée jusqu'à la première survenue d'un événement du critère d'évaluation combiné (décès cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque). Les critères secondaires confirmatoires étaient la survenue d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque [HIC] (première survenue et récidive) ainsi que la vitesse de déclin du DFGe au cours du temps.
Le traitement de base comprenait des inhibiteurs de l'ECA/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine/inhibiteur du récepteur de l'angiotensine-néprilysine (88,3%), des bêtabloquants (94,7%), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes (71,3%), des diurétiques (95,0%), un défibrillateur cardioverteur implantable (DCI) (31,4 %) et un traitement de resynchronisation cardiaque (CRT) (11,8%).
1863 patients ont été randomisés pour recevoir l'empagliflozine 10 mg et 1867 patients pour recevoir le placebo; ils ont été suivis pendant une durée médiane de 15,7 mois. L'âge moyen de la population de l'étude (76,1% de sexe masculin) était de 66,8 ans (intervalle: 25–94 ans; 26,8% ≥75 ans). La majorité des patients étaient blancs (70,5%), 18,0% étaient asiatiques et 6,9% étaient noirs/afro-américains. La plupart des patients avaient une IC de classe NYHA II (75,1%; 24,4% de classe III et 0,5% de classe IV). Au début de l'étude, la FEVG moyenne était de 27,5%, le DFGe moyen de 62,0 ml/min/1,73 m2 et le rapport médian albuminurie-créatininurie (urinary albumin to creatinine ratio, UACR) de 22 mg/g. Environ la moitié des patients (51,7%) avait un DFGe ≥60 ml/min/1,73 m2. Le DFGe était compris entre 45 et <60 ml/min/1,73 m2 chez 24,1% des patients, entre 30 et <45 ml/min/1,73 m2 chez 18,6% des patients et entre 20 et < 30 ml/min/1,73 m2 chez 5,3% des patients.
Le traitement par l'empagliflozine était supérieur au traitement par le placebo: l'empagliflozine a réduit significativement le risque du critère d'évaluation primaire combiné et le nombre total d'HIC (première survenue et récidive) (Tableau 9).
Tableau 9: Effet thérapeutique pour le critère d'évaluation primaire combiné, ses composantes et les deux principaux critères d'évaluation secondaires inclus dans les tests de confirmation prédéfinis

CV = cardiovasculaire, HIC = hospitalisation pour insuffisance cardiaque, DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé, CKD EPI = formule élaborée par la collaboration Chronic Kidney Disease Epidemiology
* Non évalué quant aux erreurs de type I
** Sur la base d'une analyse intermédiaire, un intervalle de confiance bilatéral à 95,04% a été utilisé, ce qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0496 pour la significativité. Les événements de décès CV et d'HIC étaient confirmés par un comité indépendant évaluant les événements cliniques et analysés sur la base du groupe randomisé.
*** Comme prédéfini dans la procédure de test statistique, un intervalle de confiance bilatéral à 99,9% a été utilisé, ce qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,001 pour la significativité; la vitesse de déclin du DFGe a été analysée sur la base du groupe traité.
L'analyse en sous-groupes n'a montré aucune différence significative de l'effet thérapeutique pour le critère d'évaluation primaire (HR constamment <1) en fonction des paramètres prédéfinis, tels que le statut glycémique (présence ou non d'un diabète de type 2) et le degré d'insuffisance rénale (y compris insuffisance sévère, DFGe <30 ml/min/1,73 m2 [voir critères d'exclusion]).

Résultat sur le plan rénal
Le traitement par l'empagliflozine a ralenti la progression de l'insuffisance rénale (baisse du DFGe pendant la durée du traitement, voir Tableau 9).
Empagliflozine chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (EMPEROR-Preserved) a évalué l'efficacité et la sécurité de l'empagliflozine 10 mg une fois par jour comme traitement d'appoint du traitement standard chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique (classe fonctionnelle NYHA II-IV) et présentant une fraction d'éjection (FEVG) > 40 %. Les personnes extrêmement obèses (IMC ≥45 kg/m2) et les patients porteurs de LVAD [systèmes d'assistance ventriculaire gauche] étaient exclus de l'étude.
Le critère d'évaluation principal (composite) était le délai avant la première apparition de l'un des événements suivants: décès d'origine cardiovasculaire (MCV) ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC). Les principaux critères secondaires étaient l'HIC en général (première survenue et récidive) et la pente de la baisse du DFGe (ECG-EPI)cr pendant l'étude (changement par rapport à la référence). La majorité des participants de l'étude recevaient déjà un inhibiteur de l'ECA/antagoniste des récepteurs de l'angiotensine/antagoniste des récepteurs de l'angiotensine et de la néprilysine (80,7%), un bêtabloquant (86,3%), un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes (37,5%) et des diurétiques (86,2%).
Au total, 5'988 patients (55,3% d'hommes; 75,9% de personnes de race blanche, 13,8% de personnes d'origine asiatique et 4,3% de personnes de race noire) d'un âge moyen de 71,9 ans (43,0% ≥75 ans) ont été randomisés pour recevoir l'empagliflozine 10 mg (N = 2'997) ou un placebo (N = 2'991) et ont été suivis pendant une période médiane de 26,2 mois.
Au début de l'étude, environ un tiers des patients présentaient une FEVG <50% (33,1%), 50 à <60% (34,4%) ou ≥60% (32,5%). La grande majorité des patients (81,5%) présentaient une IC de classe II de la NHYHA (18,1% et 0,3% respectivement, une IC de classe III et IV de la NYHA). Le DFGe moyen et le ratio albumine/créatinine urinaire (ACR) étaient respectivement de 60,6 ml/min/1,73 m2 et de 21 mg/g. Environ la moitié des patients (50,1%) présentaient un DFGe ≥60 ml/min/1,73 m2, 26,1% un DFGe de 45 à <60 ml/min/1,73 m2, 18,6% un DFGe de 30 à <45 ml/min/1,73 m2 et 4,9% un DFGe de 20 à <30 ml/min/1,73 m2.
L'empagliflozine a été supérieure au placebo en termes de réduction du risque pour le principal critère d'évaluation composite (décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque). En outre, l'empagliflozine a réduit de manière significative le risque de survenue d'une HIC (première survenue et récidive) et a également réduit de manière significative le taux de diminution du DFGe (voir tableau 10).
Tableau 10: Effet du traitement pour le principal critère d'évaluation composite, ses composantes et les deux principaux critères d'évaluation secondaires inclus dans les tests de confirmation prédéfinis

MCV: mort cardiovasculaire, HIC: hospitalisation en raison d'une insuffisance cardiaque, DFGe: débit de filtration glomérulaire estimé, CKD-EPI = formule Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration
* non contrôlé pour l'erreur de type 1
** Sur la base d'une analyse intermédiaire, un intervalle de confiance bilatéral de 95,03% a été appliqué, ce qui correspond à une valeur p inférieure à 0,0497 pour la significativité. Les événements MCV et d'HIC ont été évalués par une commission indépendante pour les événements cliniques et analysés sur la base de l'ensemble des patients randomisés.
*** Comme prédéfini dans la procédure de test statistique, un intervalle de confiance bilatéral de 99,9% a été appliqué, ce qui correspond à une valeur p inférieure à 0,001 pour la significativité. La pente du DFGe a été analysée sur la base de l'ensemble des patients traités.
Figure 2: Délai avant le premier événement (MCV adjudiqué ou HIC adjudiquée)

Les résultats pour le principal critère d'évaluation composite concordaient pour tous les sous-groupes prédéfinis, y compris pour les sous-groupes en fonction de la FEVG (voir figure 3).
Figure 3: Analyses de sous-groupes pour le délai avant le premier événement (MCV adjudiqué ou HIC adjudiquée)

^4 patients atteints d'IC de classe fonctionnelle I de la NYHA ont été comptés dans le sous-groupe de classe fonctionnelle NYHA II
*Test de tendance
Critère d'évaluation rénal
Pendant la phase de traitement, le DFGe a diminué significativement plus lentement dans le groupe empagliflozine que dans le groupe placebo (voir tableau 10).
Maladie rénale chronique
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo sur l’empagliflozine 10 mg une fois par jour (EMPA-KIDNEY) a été effectuée chez 6609 patients atteints de maladie rénale chronique (DFGe ≥20–< 45 ml/min/1,73 m2 ou DFGe ≥45–< 90 ml/min/1,73 m2 avec un rapport albumine/créatinine urinaire [urinary albumin to creatinine ratio, UACR] ≥200 mg/g) afin d’évaluer les critères d’évaluation cardio-rénaux en tant que traitement d’appoint au traitement standard. Chez les patients ayant nécessité une dialyse pendant l’étude, le traitement a pu être poursuivi. Le principal critère d’évaluation composite était la durée écoulée jusqu’à la première survenue d’une progression de la maladie rénale chronique (MRC; diminution constante du DFGe ≥40 % après randomisation, DFGe constant < 10 ml/min/1,73 m², insuffisance rénale terminale ou décès rénal) ou jusqu’au décès cardiovasculaire (CV). L’hospitalisation indépendamment de la cause (première survenue et récidive), la première survenue d’une hospitalisation pour insuffisance cardiaque, le décès cardiovasculaire et la mortalité totale ont été inclus dans la procédure d’analyse de confirmation. La majorité des patients inclus ont été traités au début de l’étude par des inhibiteurs du SRAA (85,2 % inhibiteurs de l’ECA ou antagonistes des récepteurs de l’angiotensine).
Au total, 3304 resp. 3305 patients ont été randomisés et traités par l’empagliflozine 10 mg, resp. le placebo et observés pendant une durée médiane de 24,3 mois. La population de l’étude comprenait 66,8 % d’hommes et 33,2 % de femmes d’un âge moyen de 63,3 ans (intervalle: 18–94 ans). Parmi la population de l’étude, 58,4 % des patients étaient blancs, 36,2 % asiatiques et 4,0 % noirs/afro-américains.
Au début de l’étude, le DFGe moyen était de 37,3 ml/min/1,73 m2 (~78 % avec un DFGe < 45 ml/min/1,73 m2). L’UACR médian était de 329 mg/g. Les causes principales de la maladie rénale chronique étaient la néphropathie diabétique/maladie rénale diabétique (31 %), la glomérulopathie (25 %), la maladie hypertensive/rénovasculaire (22 %).
L’empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la baisse du risque du principal critère d’évaluation composite comprenant la progression de l’IRC ou le décès CV. Dans une analyse prédéfinie, le traitement par l’empagliflozine a réduit le risque d’insuffisance rénale terminale ou de décès CV de 27 % (HR 0,73, IC à 95 % 0,59 à 0,89, p nominal = 0,0023) par comparaison avec le placebo. En outre, l’empagliflozine a réduit significativement le risque d’hospitalisation indépendamment de la cause (première survenue et récidive) (voir Tableau 11).
Tableau 11: Effet thérapeutique pour le principal critère d’évaluation composite et les principaux critères d’évaluation secondaires (Empa-KIDNEY) inclus dans les tests de confirmation prédéfinis et leurs composantes

HIC = Hospitalisation pour insuffisance cardiaque, DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé
* L'insuffisance rénale terminale est définie comme le début de la nécessité de la dialyse permanente ou la réalisation d'une transplantation rénale.
** Trop peu de cas de décès rénaux sont survenus pour permettre un calcul exact du hazard ratio.
Figure 4: Durée écoulée jusqu'à la première survenue de la progression de la maladie rénale ou du décès cardiovasculaire adjudiqué*

* Fonction de l'incidence cumulée estimée
Les résultats du principal critère d'évaluation composite relatifs aux sous-groupes prédéfinis, y compris les catégories du DFGe, la cause de la maladie rénale, le statut diabétique ou l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du SRAA étaient globalement cohérents. Le bénéfice du traitement était plus prononcé chez les patients présentant une albuminurie élevée.
Par comparaison avec le placebo, l'empagliflozine a ralenti le taux annuel de diminution du DFGe de 1,37 ml/min/1,73 m2/an (IC à 95 % 1,16, 1,59) sur la base d'une analyse prédéfinie de toutes les mesures du DFGe effectuées à partir de la visite du mois 2 jusqu'à la dernière visite de suivi.
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité cliniques de l'empagliflozine 10 mg avec une augmentation de dose potentielle à 25 mg ou de la linagliptine 5 mg une fois par jour a été étudiée chez des enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans atteints de DT2 dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles, contrôlée contre placebo (DINAMO) sur une période de 26 semaines, avec une phase de prolongation incluant un traitement à base de principes actifs en double aveugle afin d'évaluer la sécurité jusqu'à 52 semaines.
Dans l'ensemble, 157 patients ont été traités par empagliflozine (10 mg ou 25 mg; N = 52), par linagliptine (N = 52) ou par placebo (N = 53). Parmi les traitements de fond, en tant que complément de mesures diététiques et d'une activité physique, on comptait la metformine (51 %), une association de metformine et d'insuline (40,1 %), l'insuline (3,2 %), ou bien aucun traitement de fond n'a été administré (5,7 %). La valeur initiale moyenne de l'HbA1c était de 8,03 %. La population de l'étude comprenait 38,2 % de patients masculins et 61,8 % de patients féminins d'un âge moyen de 14,5 ans (plage: de 10 à 17 ans); 51,6 % ayant au moins 15 ans. La population de l'étude était en outre composée comme suit: 49,7 % étaient d'origine caucasienne, 5,7 % d'origine asiatique et 31,2 % d'origine africaine/afro-américaine. L'IMC moyen était de 36,04 kg/m², le poids moyen de 99,92 kg. Seuls des patients présentant un DFG ≥60 ml/min/1,73 m² ont été inclus dans l'étude DINAMO.
L'empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne le critère d'évaluation principal – la réduction de l'HbA1c après 26 semaines par rapport à la valeur initiale – indépendamment d'un traitement en fonction des besoins ou de l'arrêt d'un traitement. Par ailleurs, le traitement par Jardiance a entraîné une réduction cliniquement pertinente de la FPG (tableau 12).
Tableau 12: Résultats d'une étude contrôlée contre placebo de 26 semaines sur l'empagliflozine chez les enfants et les adolescents atteints de diabète de type 2 (analyse en intention de traiter modifiée)

¹ Imputation multiple avec 500 itérations pour les données manquantes
² En ce qui concerne la valeur initiale et la stratification de la valeur moyenne ajustée
³ Last Observation Carried Forward (LOCF), y compris les valeurs initiales
4 Non évalué en termes de signification statistique; ne fait pas partie de la procédure d'analyse séquentielle