Pharmacocinétique

Absorption
La pharmacocinétique de l'empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l'empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant 1,5 heure (tmax médian) après la prise de la dose. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. Pour une administration une fois par jour (qd) de 10 mg d'empagliflozine, l'ASC plasmatique moyenne à l'état d'équilibre était de 1,870 nmol.h/l et la Cmax 259 nmol/l. Pour une administration une fois par jour (qd) de 25 mg d'empagliflozine, l'ASC plasmatique moyenne à l'état d'équilibre était de 4740 nmol.h/l et la Cmax 687 nmol/l. L'exposition systémique à l'empagliflozine augmenté proportionnellement à la dose (domaine de 10 mg-100 mg). La pharmacocinétique de l'empagliflozine est linéaire par rapport au temps. La pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas montré de différence cliniquement significative entre les volontaires sains et les patients avec un diabète de type 2.
L'administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en calories a entraîné une faible baisse de la biodisponibilité; l'ASC a diminué d'environ 16% et la Cmax d'environ 37% par rapport à une prise à jeun. L'effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l'empagliflozine peut être administrée au cours ou en dehors des repas.
Distribution
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre a été estimé à 73,8 l. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, la répartition érythrocytaire était de 36,8% environ et la liaison aux protéines plasmatiques de 86,2%.
Métabolisme
Dans une étude avec de l'empagliflozine marqué au [14C], la plus grande partie de la radioactivité totale dans le plasma a pu être attribuée à l'empagliflozine inchangée.
Les métabolites les plus fréquents étaient trois glucuronides conjugués (2 O , 3 O et 6 O glucuronides). L'exposition systémique à chaque métabolite était inférieure à 10% de la radioactivité totale dans le plasma. Les données in vitro suggèrent que la voie primaire du métabolisme de l'empagliflozine chez l'homme est la glucuronidation par les uridine-5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9.
Élimination
D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l'empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente de 10,6 l/heure. Les variabilités inter-individuelles et résiduelles pour la clairance orale de l'empagliflozine étaient de 39,1%. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'empagliflozine à l'état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22% a été observée à l'état d'équilibre pour l'ASC plasmatique. Après l'administration orale d'une solution d'empagliflozine marquée au [14C] à des volontaires sains, environ 41,2%% de la radioactivité était éliminée dans les fèces et 54,4% dans l'urine. La substance mère sous forme inchangée formait la majorité de la radioactivité retrouvée dans les fèces (82,9%) et 43,5% de la radioactivité excrétée dans l'urine.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 23%, 47% et 75% et la Cmax d'environ 4%, 23% et 48% respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques.
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients avec une insuffisance rénale légère (DFGe: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), moyenne (DFGe: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) et sévère (DFGe: <30 ml/min/1,73 m2) et les patients présentant une insuffisance rénale terminale, l'ASC de l'empagliflozine a augmenté d'environ 18%, 20%, 66% et 48% respectivement, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale terminale par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20% plus élevées chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. En cohérence avec l'étude de phase I, l'analyse pharmacocinétique de population a montré que la baisse du DFGe allait de pair avec une réduction apparente de la clairance orale de l'empagliflozine et entraînait ainsi une augmentation de l'exposition systémique. Sur la base des données pharmacocinétiques, un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux.
Indice de masse corporelle (IMC)
Un ajustement de la dose sur la base de l'IMC n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'indice de masse corporelle n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
Sexe
Un ajustement de la dose sur la base du sexe n'est pas nécessaire. Selon l'analyse pharmacocinétique de population, le sexe n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
Origine ethnique
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'estimation de l'ASC était 13,5% plus élevée chez les sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2 que chez les sujets non asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2.
Patients âgés
Selon l'analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'empagliflozine.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique d'une dose unique d'empagliflozine 5 mg, 10 mg et 25 mg ont été étudiées chez des enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans atteints de DT2. La pharmacocinétique observée et le rapport pharmacocinétique-pharmacodynamique (excrétion du glucose dans l'urine) chez les patients adultes et pédiatriques était comparable après avoir pris en considération des covariables significatives.
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique (variation de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale) de l'empagliflozine 10 mg avec une augmentation de dose à 25 mg ont été étudiées chez des enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans atteints de DT2. La relation exposition-effet observée était en général comparable chez les adultes, les enfants et les adolescents.
L'administration perorale d'empagliflozine a entraîné une exposition dans la plage observée chez les patients adultes. Les valeurs moyennes géométriques observées pour la concentration minimale et la concentration 1,5 heure après l'administration dans un état stable étaient de 26,6 nmol/L ou 308 nmol/L sous empagliflozine 10 mg une fois par jour et de 67,0 nmol/L ou 525 nmol/L sous empagliflozine 25 mg une fois par jour.