Données précliniques

Dans les études de toxicité à long terme sur les rongeurs et les chiens, des signes de toxicité ont été observés à des expositions supérieures ou égales à 10 fois la dose de 25 mg. La toxicité était généralement cohérente avec la pharmacologie secondaire liée à l'excrétion urinaire de glucose, notamment la perte de poids et de graisse corporelle, l'augmentation de la consommation alimentaire, la diarrhée, la déshydratation, la baisse du glucose sérique et les augmentations d'autres paramètres sériques reflétant une augmentation du métabolisme protéique, une gluconéogenèse et un déséquilibre électrolytique, des modifications urinaires (polyurie et glycosurie) et des modifications microscopiques des reins (dont une dilatation tubulaire et une minéralisation tubulaire et pelvienne).
L'empagliflozine n'est pas génotoxique.
L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 72 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg). Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose de 700 mg/kg/jour (correspondant à environ 42 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg). Ces tumeurs sont fréquentes chez le rat et ne sont vraisemblablement pas pertinentes pour l'homme.
Des tumeurs à cellules interstitielles (cellules de Leydig) ont été observées dans les testicules à la dose de 300 mg/kg/jour (correspondant à environ 26 fois l'exposition clinique (ASC) pour une dose de 25 mg) et 700 mg/kg/jour. Ces tumeurs sont considérées comme vraisemblablement non pertinentes pour l'homme.
L'empagliflozine n'a pas augmenté l'incidence de tumeurs chez des souris CD-1 femelles jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 62 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg).
Chez des souris mâles, l'empagliflozine a induit des tumeurs rénales à la dose de 1000 mg/kg/jour (correspondant à environ 44 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg). Le mécanisme d'action entrainant l'apparition de ces tumeurs, est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris CD-1 mâle aux pathologies rénales et à une voie métabolique non superposable à l'homme. C'est pourquoi les tumeurs rénales des souris CD-1 mâles sont considérées comme vraisemblablement non pertinentes pour l'homme.
L'empagliflozine administrée à des rats et des lapins pendant l'organogenèse à des doses jusqu'à 300 mg/kg (correspondant à environ 48 fois resp. 128 fois l'exposition clinique sur la base de l'ASC pour une dose de 25 mg) n'était pas tératogène. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 155 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg, a également causé une incurvation des os des membres chez le rat. L'exposition à des doses d'empagliflozine toxiques pour la mère et correspondant à environ 139 fois l'exposition clinique pour une dose de 25 mg, a également causé une augmentation des pertes embryo-foetales chez le lapin.
Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 4 fois supérieures à l'exposition clinique pour une dose de 25 mg.
Dans une étude de toxicité menée chez de jeunes rats, une minéralisation rénale des tubules minimale non nocive, mais dose-dépendante et non réversible, a été observée chez les mâles et les femelles à partir de 10 mg/kg/jour (correspondant à environ 0,6 fois l'exposition clinique à une dose de 25 mg) lors de l'administration d'empagliflozine du jour 21 au jour 90 après la naissance. Une dilatation réno-tubulaire et pelvienne minimale à légère n'a été observée qu'à la dose de 100 mg/kg/jour (correspondant environ à 13 fois la dose clinique de 25 mg) qui n'était cependant plus décelable au bout d'une phase de régénération de 13 semaines exempte d'administration de médicaments.