Propriétés/Effets

Code ATC
A10BD16
Classe pharmacothérapeutique: antidiabétiques. Associations d'antidiabétiques oraux sans insuline.
Mécanisme d'action
Vokanamet est une association de deux principes actifs antihyperglycémiants ayant des mécanismes d'action différents pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints d'un diabète de type 2: la canagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), et le chlorhydrate de metformine, un principe actif de la classe des biguanides.
Canagliflozine
Le co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), exprimé dans les tubules rénaux proximaux, est responsable de la majorité de la réabsorption du glucose filtré depuis la lumière tubulaire. La canagliflozine est un inhibiteur du SGLT2, actif par voie orale. En inhibant le SGLT2, la canagliflozine réduit la réabsorption du glucose filtré et diminue le seuil rénal du glucose (RTG). Elle augmente ainsi l'excrétion urinaire du glucose (UGE, urinary glucose excretion), ce qui diminue les concentrations plasmatiques du glucose chez les patients atteints de diabète de type 2. Ce mécanisme n'est pas dépendant de l'insuline. L'augmentation de l'excrétion urinaire du glucose (UGE) résultant de l'inhibition du SGLT2 conduit par ailleurs à une diurèse osmotique ainsi qu'à une diminution de la pression artérielle systolique par un effet diurétique. L'augmentation de l'excrétion urinaire du glucose (UGE) entraîne une perte de calories. L'UGE augmente cependant le risque d'infections des voies urinaires et d'infections mycosiques génitales.
Les études n'ont pas mis en évidence de malabsorption du glucose sous canagliflozine.
Metformine
La metformine est un biguanide ayant des effets antihyperglycémiants. Elle abaisse le taux plasmatique de glucose aussi bien basal que postprandial. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne donc pas d'hypoglycémie.
L'effet de la metformine repose vraisemblablement sur trois mécanismes:
·sur une diminution de la production hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse,
·sur une augmentation modérée de la sensibilité musculaire à l'insuline, ce qui améliore la captation et l'utilisation périphériques du glucose,
·sur un retard de l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de transporteurs membranaires spécifiques du glucose (GLUT-1 et GLUT-4). Dans les études cliniques, la metformine a été associée à une stabilisation du poids corporel ou à une légère perte de poids.
Chez l'être humain, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets positifs sur le métabolisme lipidique. Cela a été démontré dans des études cliniques contrôlées à moyen et à long terme, à doses thérapeutiques. La metformine diminue le taux de cholestérol total, de LDL-C et de triglycérides.
Pharmacodynamique
Effets pharmacodynamiques de la canagliflozine
Après l'administration orale de doses uniques et multiples de canagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2, des diminutions dose-dépendantes du RTG et des augmentations de l'excrétion urinaire du glucose ont été observées. Lors d'une valeur initiale de RTG d'environ 13 mmol/l, un abaissement maximal du RTG moyen sur 24 heures à environ 4 à 5 mmol/l a été observé à la dose journalière de 300 mg chez les patients atteints de diabète de type 2 dans les études de phase 1, ce qui suggère que le risque d'hypoglycémie induite par le traitement est faible. Chez les sujets atteints de diabète de type 2 traités par 100 mg ou 300 mg de canagliflozine, la diminution du RTG a entraîné une augmentation de l'excrétion urinaire du glucose comprise entre 77 g/jour et 119 g/jour dans toutes les études de phase 1. L'excrétion urinaire du glucose observée correspond à une perte comprise entre 308 et 476 kcal/jour. Les diminutions du RTG et les augmentations de l'excrétion urinaire du glucose ont persisté pendant la période de traitement de 26 semaines chez des patients atteints de diabète de type 2. Après une légère augmentation (le plus souvent <400-500 ml) du volume urinaire quotidien, celui-ci a diminué à nouveau au cours des premiers jours du traitement. La canagliflozine a augmenté de façon transitoire l'excrétion urinaire d'acide urique (augmentation de 19% par rapport à la valeur initiale le premier jour et diminution à 6% le jour 2 et à 1% le jour 13).
Cela s'est accompagné d'une réduction persistante du taux sérique d'acide urique d'environ 20%.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et contre traitement actif et croisée à quatre bras, 60 sujets sains ont reçu une dose orale unique de 300 mg de canagliflozine, de 1200 mg de canagliflozine (quatre fois la dose maximale recommandée), de moxifloxacine ou de placebo. Aucune modification importante de l'intervalle QTc n'a été observée à la dose recommandée de 300 mg ni à la dose de 1200 mg. À la dose de 1200 mg, les concentrations plasmatiques maximales de canagliflozine ont été environ 1,4 fois supérieures aux concentrations maximales atteintes à l'état d'équilibre avec une dose de 300 mg une fois par jour.
Efficacité clinique
Aucune étude d'efficacité et de sécurité cliniques n'a été réalisée avec Vokanamet; la bioéquivalence de Vokanamet avec la canagliflozine et la metformine co-administrées sous forme de comprimés séparés a cependant été démontrée chez des sujets sains.
L'administration concomitante de canagliflozine et de metformine a été étudiée chez des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou en association avec d'autres médicaments antihyperglycémiants.
Canagliflozine
5151 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par une association de canagliflozine et de metformine au cours d'études cliniques contrôlées, en double aveugle.
Études contrôlées contre placebo
Tableau 4: Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées contre placeboa

a Population en intention de traiter en utilisant la dernière observation rapportée dans l'étude avant l'emploi d'un traitement glycémique de secours.
b p<0,001 par rapport au placebo.
c Non applicable.
d Canagliflozine en ajout à l'insuline (avec ou sans autres médicaments antihyperglycémiants).
Traitement adjuvant: canagliflozine associée à la metformine et à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4
La canagliflozine a été étudiée en traitement adjuvant chez des patients n'ayant pas obtenu un contrôle glycémique approprié sous traitement antérieur par la metformine et la sitagliptine et a été dosée conformément au schéma de titration (dose initiale de 100 mg; augmentation à 300 mg après 6 semaines chez les patients ayant un contrôle glycémique insuffisant, un TFGe approprié et ayant bien toléré la canagliflozine dosée à 100 mg).
Chez ces patients, par rapport au placebo, le contrôle glycémique s'est amélioré (voir tableau 5) après administration de canagliflozine. De plus, par rapport au placebo, la canagliflozine a entraîné une diminution du poids corporel et de la tension artérielle systolique.
Tableau 5: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre placebo portant sur la canagliflozine en association avec la metformine et la sitagliptine*

* Population en intention de traiter (Intent-to-treat-Population)
† La moyenne ajustée et l'IC ont été calculés avec un modèle mixte pour mesures répétées
‡ p<0,001
§ p<0,01
Études contrôlées contre traitement actif
La canagliflozine en bithérapie (avec la metformine) a été comparée au glimépiride et la canagliflozine en trithérapie (avec la metformine et une sulfonylurée) a été comparée à la sitagliptine (tableau 6).
Tableau 6: Résultats d'efficacité des études cliniques contrôlées contre traitement actifa

a Population en intention de traiter en utilisant la dernière observation rapportée dans l'étude avant l'emploi d'un traitement glycémique de secours.
b Canagliflozine+metformine est considéré comme non inférieur à glimépiride+metformine, car la limite supérieure de l'intervalle de confiance est inférieure au seuil de non infériorité prédéfini (<0,3%).
c Non applicable.
d p<0.01.
e Canagliflozine+metformine+sulfonylurée est considéré comme non inférieur à glimépiride+metformine+sulfonylurée, car la limite supérieure de l'intervalle de confiance est inférieure au seuil de non infériorité prédéfini (<0,3%).
Canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial
La canagliflozine a été étudiée en association avec la metformine XR chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 non préalablement traités chez qui des mesures alimentaires et l'exercice physique n'ont, à eux seuls, pas permis d'obtenir un contrôle glycémique approprié. L'association thérapeutique initiale (canagliflozine à 100 mg/metformine XR ou canagliflozine à 300 mg/metformine XR) était supérieure en termes d'amélioration du taux d'HbA1c par rapport à la canagliflozine en monothérapie (à 100 mg ou 300 mg) et à la metformine en monothérapie (voir tableau 7).
Tableau 7: Résultats de l'étude clinique de 26 semaines contrôlée contre principe actif portant sur la canagliflozine en association avec la metformine en traitement initial*

* Population en intention de traiter
† Moyenne ajustée des moindres carrés (moyenne LS) pour les covariables incluant la valeur initiale et le facteur de stratification
‡ p=0,001 ajusté
§ p<0,01 ajusté
§§ p<0,05 ajusté
Groupes de patients particuliers
Dans deux études menées dans des groupes de patients particuliers (patients âgés et patients présentant une maladie cardiovasculaire ou un risque élevé de maladies cardiovasculaires), la canagliflozine a été ajoutée au traitement antidiabétique actuel des patients (mesures diététiques, monothérapie ou association thérapeutique).
Patients âgés
Au total, 714 patients âgés de ≥55 à ≤80 ans (dont 227 patients âgés de 65 à <75 ans et 46 patients âgés de 75 à <85 ans) et présentant un contrôle glycémique insuffisant avec le traitement antidiabétique actuel (régime et activité physique seuls ou associés à des principes actifs antihyperglycémiants oraux ou parentéraux) ont participé à une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 26 semaines. Des modifications statistiquement significatives (p<0,001) du taux d'HbA1c par rapport à la valeur initiale, de -0,57% sous canagliflozine 100 mg et de -0,70% sous canagliflozine 300 mg, ont été observées comparativement au placebo. Par ailleurs, une diminution statistiquement significative de la GAJ a été observée et un pourcentage plus élevé de patients a atteint un taux d'HbA1c <7,0%, comparativement au placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Pression artérielle
Dans des études contrôlées contre placebo (N=2313 patients), une diminution moyenne de la pression artérielle systolique de 3,9 mmHg (100 mg de canagliflozine une fois par jour) et de 5,3 mmHg (300 mg de canagliflozine une fois par jour) a été observée après 26 semaines de traitement par la canagliflozine, versus une diminution moyenne de 0,1 mmHg sous placebo. L'effet sur la pression artérielle diastolique a été moins important, avec une diminution moyenne de 2,1 mmHg sous 100 mg de canagliflozine une fois par jour et de 2,5 mmHg sous 300 mg de canagliflozine une fois par jour, versus une diminution moyenne de 0,3 mmHg sous placebo. Aucune modification notable de la fréquence cardiaque n'a été observée.
Résultats cardiovasculaires
L'effet de la canagliflozine sur le risque cardiovasculaire chez les adultes atteints de diabète de type 2 et présentant une maladie cardiovasculaire (CV) manifeste ou un risque CV (deux risques CV ou plus) a été évalué au cours du programme CANVAS (étude CANVAS et étude CANVAS-R). Il s'agissait d'études multicentriques, multinationales, randomisées en double aveugle avec des groupes parallèles et avec des critères d'inclusion et d'exclusion ainsi que des collectifs de patients similaires. Ces études ont comparé le risque de survenue d'un événement indésirable cardiovasculaire majeur (ECM, défini comme un décès consécutif à un événement cardiovasculaire, un infarctus du myocarde non fatal ou un accident vasculaire cérébral non fatal) entre la canagliflozine et un placebo dans le contexte d'un traitement standard du diabète et d'une maladie cardiovasculaire athérosclérotique.
Dans l'étude CANVAS les patients ont été randomisés par un procédé aléatoire selon un ratio 1:1:1 et assignés à un traitement par canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg ou placebo pertinent. Dans l'étude CANVAS-R les patients ont été randomisés par un procédé aléatoire selon un ratio 1:1 et assignés à un traitement par canagliflozine 100 mg ou placebo pertinent. À la discrétion du médecin investigateur, une augmentation de la dose à 300 mg a été autorisée après la semaine 13, en fonction de la tolérance et des besoins glycémiques. Pour garantir aux sujets de recevoir un traitement contre le diabète et l'athérosclérose conforme au standard de prise en charge, un ajustement des traitements concomitants correspondants a été autorisé selon l'appréciation de l'investigateur.
Au total 10 134 patients (4327 dans l'étude CANVAS et 5807 dans l'étude CANVAS-R; au total 4344 sujets ont été attribués aléatoirement au groupe placebo et 5790 au traitement par canagliflozine) ont été traités sur une période de 149 semaines (valeur moyenne; la durée du traitement a été de 223 semaines dans l'étude CANVAS et de 94 semaines dans l'étude CANVAS-R). Le statut vital a été saisi chez 99,6% des participants dans les deux études. Environ 78% des sujets étaient caucasiens, 13% étaient asiatiques et 3% étaient noirs. L'âge moyen était de 63 ans et environ 64% étaient de sexe masculin.
Au moment de la sélection, tous les patients de l'étude présentaient un diabète sucré de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥7,0% à ≤10,5%). La valeur moyenne de l'HbA1c au début de l'étude était de 8,2% et la durée moyenne du diabète était de 13,5 ans. Environ 31%, 21% et respectivement 18% des sujets présentaient des antécédents de neuropathie, de rétinopathie et de néphropathie. 80% des patients présentaient une fonction rénale normale ou légèrement insuffisante au début de l'étude et 20% présentaient une insuffisance rénale modérée (TFGe moyen: 77 ml/min/1,73 m2). Au début de l'étude les patients suivaient un traitement par un antidiabétique au moins, incluant la metformine (77%), l'insuline (50%) et une sulfonylurée (43%).
66 pour-cent des sujets présentaient des antécédents de maladie cardiovasculaire manifeste, dont 56% une maladie coronarienne, 19% une affection cérébrovasculaire et 21% une maladie vasculaire périphérique; 14% présentaient des antécédents d'insuffisance cardiaque. Au début de l'étude la pression artérielle systolique moyenne était de 137 mmHg et la pression artérielle diastolique moyenne de 78 mmHg, le taux moyen de LDL s'élevait à 89 mg/dl, le taux moyen de HDL à 46 mg/dl et le rapport albuminurie/créatininurie (ACR) à 115 mg/g. Au début de l'étude près de 80% des patients étaient sous traitement par des inhibiteurs du système rénine-angiotensine, 54% sous traitement par des bêtabloquants, 13% sous traitement par des diurétiques de l'anse, 36% sous traitement par d'autres diurétiques, 75% sous traitement par des statines et 74% sous traitement par des antiagrégants plaquettaires (principalement de l'acide acétylsalicylique).
Le critère d'évaluation principal du programme CANVAS a été la durée de la période écoulée jusqu'à la première apparition d'un ECM. Les HR pour l'EMC et l'IC à 95% chez les patients traités par la canagliflozine, comparés aux patients du groupe placebo, ont été évalués à l'aide d'un modèle de régression de Cox constant, avec une stratification selon l'étude et une maladie cardiovasculaire manifeste.
La canagliflozine a entraîné une réduction significative du risque de première survenue du critère d'évaluation principal combiné ECM (HR: 0,86; IC à 95% 0,75, 0,97), auquel chaque composante ECM a contribué. Les résultats pour les dosages de canagliflozine 100 mg et 300 mg ont été en corrélation avec les résultats obtenus dans les groupes à dosages combinés. L'efficacité de la canagliflozine concernant les ECM était différente selon que les patients présentaient déjà au début de l'étude une maladie cardiovasculaire manifeste (HR: 0,82; IC à 95% 0,72, 0,95) ou seulement des facteurs de risque cardiovasculaire (HR: 0,98; IC à 95% 0,74, 1,30).
2011 patients présentaient un TFGe situé entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2. Les résultats portant sur l'ECM dans ce sous-groupe ont été en corrélation avec les résultats globaux.
Tableau 8: Effet du traitement pour le critère d'évaluation principal et ses composantes

1 Valeur de p pour la supériorité (bilatérale) = 0,0158
Résultats selon les sous-groupes présence ou absence d'une maladie cardiovasculaire manifeste:
Chez les patients présentant des antécédents de maladies cardiovasculaires, la canagliflozine a réduit le risque d'ECM (HR: 0,82; IC à 95% 0,72, 0,95) de manière plus importante que chez les patients sans antécédent de maladies cardiovasculaires (HR: 0,98; IC à 95%: 0,74, 1,30). L'analyse d'efficacité prédéfinie s'est basée sur la population globale et n'a révélé aucun indice d'hétérogénéité entre les groupes de sujets, avec ou sans antécédents de maladies cardiovasculaires (valeur de p d'interaction = 0,1803). Basé sur l'estimateur de Kaplan-Meier de la première apparition d'un ECM, une diminution de l'ECM dans le groupe traité par la canagliflozine a déjà été observée à la semaine 26 et s'est poursuivie pendant toute l'étude restante.
Mortalité globale:
Dans le groupe combiné de canagliflozine, le HR pour la mortalité globale a été de 0,87 (0,74; 1,01), comparé au placebo.
Insuffisance cardiaque traitée à l'hôpital
En comparaison avec le placebo, la canagliflozine a diminué le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation (HR: 0,67; IC à 95% [0,52; 0,87]).
Metformine
L'étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme du contrôle intensif de la glycémie chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats de patients en surpoids traités par le chlorhydrate de metformine après l'échec des mesures diététiques seules a montré:
·une diminution significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements/1000 années-patients) par rapport aux mesures diététiques seules (43,3 événements/1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport aux groupes traités par une sulfonylurée seule ou de l'insuline (40,1 événements/1000 années-patients), p=0,0034,
·une diminution significative du risque absolu de toute mortalité liée au diabète: metformine 7,5 événements/1000 années-patients, mesures diététiques seules 12,7 événements/1000 années-patients, p=0,017,
·une diminution significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements/1000 années-patients par rapport aux mesures diététiques seules 20,6 événements/1000 années-patients (p=0,011) et par rapport aux groupes traités par une sulfonylurée seule ou de l'insuline 18,9 événements/1000 années-patients (p=0,021),
·une diminution significative du risque absolu d'infarctus du myocarde: metformine 11 événements/1000 années-patients, mesures diététiques seules 18 événements/1000 années-patients (p=0,01).