Pharmacocinétique

Vokanamet
Des études de bioéquivalence chez des volontaires sains ont démontré que les comprimés combinés de Vokanamet à 50 mg/850 mg, 50 mg/1000 mg, 150 mg/850 mg et 150 mg/1000 mg sont bioéquivalents aux doses correspondantes de canagliflozine et de metformine co-administrées sous forme de comprimés séparés.
L'administration de Vokanamet 150 mg/1000 mg avec un repas a entraîné une augmentation de 10% de l'exposition à la canagliflozine. L'AUC de la metformine n'a pas subi de modification; la concentration plasmatique maximale moyenne de la metformine a cependant diminué de 16% lors de l'administration avec un repas. Dans des conditions postprandiales, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale des deux composants (canagliflozine: 2 heures; metformine: 1 heure) a été retardé. Ces modifications n'ont vraisemblablement pas de signification clinique. La metformine est prise au cours des repas pour diminuer l'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux. Il est recommandé de prendre également Vokanamet au cours des repas pour diminuer l'intolérance gastro-intestinale associée à la metformine.
Canagliflozine
La pharmacocinétique de la canagliflozine est globalement comparable chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.
Absorption
La biodisponibilité absolue moyenne de la canagliflozine administrée par voie orale est d'environ 65%. L'administration concomitante de canagliflozine et d'un repas riche en graisses n'a pas eu d'effets sur la pharmacocinétique de la canagliflozine.
Après administration d'une dose orale unique de 100 mg ou de 300 mg à des sujets sains, la canagliflozine a été rapidement absorbée et les concentrations plasmatiques maximales (Tmax médian) ont été mesurées 1 à 2 heures après la prise. L'AUC moyenne a été respectivement de 6,8 µg.h/ml et de 22,9 µg.h/ml et la concentration maximale (Cmax) de 1,1 µg.h/ml et 2,8 µg.h/ml après des doses de 100 mg et 300 mg. L'augmentation de la Cmax plasmatique et de l'AUC de la canagliflozine a été proportionnelle à la dose entre 50 mg et 300 mg. L'état d'équilibre a été atteint après 4 à 5 jours après administration d'une dose de 100 mg et 300 mg de canagliflozine une fois par jour. La canagliflozine ne présente pas un profil de pharmacocinétique temps-dépendant et s'est accumulée dans le plasma, atteignant des concentrations jusqu'à 36% plus élevées après des doses multiples de 100 mg et 300 mg.
Distribution
Après une perfusion intraveineuse unique chez des sujets sains, le volume moyen de distribution de la canagliflozine à l'état d'équilibre a été de 83,5 l, ce qui indique que la distribution tissulaire est importante. La canagliflozine est fortement liée aux protéines plasmatiques (99%), principalement à l'albumine. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations plasmatiques de canagliflozine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée de façon significative chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. Le cycle entéro-hépatique de la canagliflozine a été peu important.
Métabolisme
La Oglucuronoconjugaison est la principale voie d'élimination métabolique de la canagliflozine, laquelle est transformée essentiellement par l'UGT1A9 et l'UGT2B4 en deux métabolites Oglucuronides inactifs. Des augmentations de l'AUC de la canagliflozine de 26% ont été observées chez des sujets porteurs de l'allèle UGT1A9*3 et de 18% chez des sujets porteurs de l'allèle UGT2B4*2. Ces augmentations de l'exposition à la canagliflozine ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Le métabolisme (oxydatif) de la canagliflozine, médié par le CYP3A4, est minime (environ 7%) chez l'être humain.
Élimination
Après administration orale d'une dose unique de [C14] canagliflozine à des sujets sains, au total environ 61% de la dose radioactive ont été éliminés dans les fèces, respectivement 41,5%, 7,0% et 3,2% sous forme de canagliflozine, de métabolite hydroxylé et de métabolite Oglucuronide.
Environ 33% de la dose radioactive administrée ont été éliminés dans l'urine, essentiellement sous forme de métabolites Oglucuronides (30,5%). Moins de 1% de la dose a été éliminé dans l'urine sous forme de canagliflozine inchangée. La clairance rénale pour les doses de 100 mg et 300 mg a varié entre 1,30 et 1,55 ml/min.
La canagliflozine est un médicament à faible clairance, c.-à-d. avec une clairance systémique moyenne d'environ 192 ml/min après administration intraveineuse à des sujets sains.
La demi-vie terminale apparente (t½) a été de 10,6 heures pour la dose de 100 mg et de 13,1 heures pour la dose de 300 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Après administration d'une dose unique de 300 mg de canagliflozine, les rapports des moyennes géométriques de la Cmax et de l'AUC∞ de la canagliflozine ont été respectivement de 107% et 110% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale et respectivement de 96% et 111% chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) par rapport aux valeurs observées chez les patients ayant une fonction hépatique normale.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique de la canagliflozine à la dose de 200 mg a été évaluée dans une étude à dose unique ouverte, menée chez des sujets présentant différents degrés d'insuffisance rénale [classifiée selon le TFGe à l'aide de la formule Modification-of-Diet-in-Renal-Disease (MDRD)] par rapport à des sujets sains. L'étude a inclus 3 sujets présentant une fonction rénale normale (TFGe ≥90 ml/min/1,73 m2), 10 sujets présentant une insuffisance rénale légère (TFGe compris entre 60 et <90 ml/min/1,73 m2), 9 sujets présentant une insuffisance rénale modérée (TFGe compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2) et 10 sujets présentant une insuffisance rénale sévère (TFGe compris entre 15 et <30 ml/min/1,73 m2) ainsi que 8 sujets en insuffisance rénale terminale (end-stage renal disease, ESRD) sous hémodialyse.
La Cmax de la canagliflozine était augmentée de 13% chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, de 29% chez les sujets atteints d'insuffisance rénale modérée et de 29% chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère, mais n'était pas augmentée chez les patients hémodialysés. Par rapport aux sujet sains, l'AUC plasmatique de la canagliflozine a augmenté respectivement de 17%, 63% et 50% chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, mais a été semblable chez les sujets atteints d'ESRD et chez les sujets sains (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
La canagliflozine a été éliminée de façon négligeable par l'hémodialyse.
Patients âgés
D'après une analyse pharmacocinétique de population, l'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Enfants et adolescents
Une étude de phase 1 a analysé la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la canagliflozine chez les enfants et les adolescents âgés de ≥10 à <18 ans présentant un diabète sucré de type 2. La réponse pharmacocinétique et pharmacodynamique observée coïncidait avec celle des adultes.
Autres populations
Aucun ajustement de la dose en fonction du sexe, de l'origine ethnique ou de l'indice de masse corporelle n'est nécessaire. D'après une analyse pharmacocinétique de population, ces caractéristiques n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la canagliflozine.
Metformine
Absorption
Après administration orale sous forme de comprimé de chlorhydrate de metformine, la concentration plasmatique maximale (Cmax) a été atteinte après environ 2,5 heures (Tmax). La biodisponibilité absolue d'un comprimé de chlorhydrate de metformine à 500 mg ou 850 mg est d'environ 50 à 60% chez le sujet sain. La fraction non absorbée et retrouvée dans les fèces d'une dose orale est de 20 à 30%.
Après administration orale d'une dose unique de 500 à 2500 mg, une augmentation de la Cmax moins que proportionnelle a été observée, en relation probablement avec un mécanisme saturable.
Aux doses et intervalles d'administration recommandés, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques de metformine est atteint en 24 à 48 heures et ces concentrations sont généralement inférieures à 1 μg/ml. Dans les études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de metformine n'ont pas excédé 5 μg/ml, même à la posologie maximale.
La nourriture diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration orale d'un comprimé à 850 mg, une diminution de 40% de la concentration plasmatique maximale, une diminution de 25% de l'AUC et un allongement de 35 minutes du temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) ont été observés.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse en partie dans les érythrocytes. La concentration maximale dans le sang complet est plus faible que celle dans le plasma et se produit à peu près au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume moyen de distribution (Vd) a été compris entre 63 et 276 l.
On ignore si la metformine traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Chez la rate, de faibles quantités sont retrouvées dans le lait maternel.
Métabolisme
La metformine est éliminée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'être humain.
Élimination
La clairance rénale de la metformine est >400 ml/min, ce qui indique que le chlorhydrate de metformine est éliminé par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.
En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale diminue proportionnellement à la clairance de la créatinine, ce qui entraîne un allongement de la demi-vie d'élimination et une augmentation de la concentration plasmatique de metformine.