Données précliniques

Administration concomitante de canagliflozine et de metformine
Dans le cadre d'une étude d'une durée de 1 et 3 mois menée chez le rat, lors de l'administration concomitante de metformine, la canagliflozine à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour a été bien tolérée. Aucune différence significative n'a été observée entre la canagliflozine administrée seule ou en association avec la metformine. Ces valeurs correspondaient jusqu'à 17 fois aux valeurs de l'AUC de la canagliflozine et jusqu'à 8,6 fois aux valeurs de l'AUC de la metformine des valeurs de l'AUC de 300 mg de canagliflozine avec 2000 mg de metformine chez des sujets sains.
Chez les rats, l'administration concomitante de canagliflozine et de metformine n'était ni tératogène ni embryotoxique lorsqu'ils étaient exposés à des doses systémiques (AUC) qui correspondaient à des expositions jusqu'à 11 fois l'exposition humaine d'une dose clinique de 300 mg de canagliflozine et jusqu'à 13 fois l'exposition humaine de 2000 mg de metformine.
Canagliflozine
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité et de toxicité de reproduction n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain. Dans les études de toxicité sur le développement, des troubles minimes du développement des reins et de la maturation fœtale (formation osseuse) n'ont pas pu être exclus. Une étude réalisée chez des rats juvéniles ayant reçu de la canagliflozine du jour 21 postnatal au jour 90 n'a pas montré d'augmentation de la sensibilité par rapport aux effets observés chez les rats adultes.
Carcinogénicité
La canagliflozine n'a entraîné aucune augmentation de l'incidence des tumeurs chez des souris CDI mâles et femelles, dans une étude de deux ans, réalisée avec des doses de 10, 30 et 100 mg/kg. La dose la plus élevée de 100 mg/kg correspondait à jusqu'à 14 fois l'exposition (sur la base de l'AUC) à la dose clinique de 300 mg. Une incidence accrue de tumeurs testiculaires à cellules de Leydig a été observée chez des rats Sprague-Dawley mâles à toutes les doses testées de canagliflozine de 10, 30 et 100 mg/kg; la dose la plus faible, de 10 mg/kg, correspondait à environ 1,5 fois l'exposition (sur la base de l'AUC) à la dose clinique de 300 mg. Chez des rats Sprague-Dawley mâles et femelles, les doses plus élevées de canagliflozine (100 mg/kg) ont entraîné une augmentation de l'incidence des phéochromocytomes et des tumeurs tubulaires rénales; sur la base de l'exposition (selon l'AUC), la No-Observable-Effect-Level (NOEL) de 30 mg/kg/jour pour les phéochromocytomes et les tumeurs tubulaires rénales correspond à environ 4,5 fois l'exposition à la dose clinique journalière de 300 mg. D'après des études mécanistiques précliniques et cliniques, les tumeurs à cellules de Leydig, les tumeurs tubulaires rénales et les phéochromocytomes sont spécifiques au rat. La cause des tumeurs tubulaires rénales et des phéochromocytomes induits par la canagliflozine chez le rat semble être une malabsorption des glucides secondaire à l'effet inhibiteur de la canagliflozine sur le SGLT1 intestinal dans l'intestin du rat; les études mécanistiques cliniques n'ont pas mis en évidence de malabsorption des glucides chez l'être humain à des doses de canagliflozine jusqu'à deux fois supérieures à la dose maximale recommandée en clinique. Les tumeurs à cellules de Leydig sont associées à une augmentation de l'hormone lutéinisante (LH), ce qui est un mécanisme connu de formation des tumeurs à cellules de Leydig chez le rat. Dans une étude clinique de 12 semaines, aucune augmentation du taux basal de LH n'a été observée chez les hommes traités par la canagliflozine.
Mutagénicité
La canagliflozine n'a pas été mutagène dans le test d'Ames avec ou sans activation métabolique. La canagliflozine a été mutagène dans un test du lymphome de souris in vitro, mais seulement après activation métabolique. La canagliflozine n'a été ni mutagène ni clastogène chez le rat dans un test du micronoyau in vivo après administration orale ainsi que dans un test des comètes in vivo après administration orale.
Toxicité sur la reproduction
Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, la canagliflozine, administrée à des rats femelles du jour 6 de la gestation au jour 20 de la lactation, à des doses toxiques pour les mères >30 mg/kg/jour (correspondant à ≥5,9 fois l'exposition humaine à la canagliflozine à la dose maximale recommandée chez l'être humain [DMRH]), a entraîné une diminution du poids corporel chez la progéniture mâle et femelle. La toxicité maternelle s'est limitée à une diminution de la prise de poids corporel.
Dans les études chez le rat, la canagliflozine n'a eu aucun effet négatif sur le développement embryonnaire précoce, le comportement d'accouplement et la fertilité jusqu'aux doses les plus élevées de 100 mg/kg (jusqu'à 19 fois l'exposition (sur la base de l'AUC) à la dose clinique de 300 mg).
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques issues d'études expérimentales menées chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la canagliflozine/de ses métabolites dans le lait maternel ainsi que des effets pharmacologiques chez la progéniture allaitée des rates et chez les rats juvéniles ayant reçu de la canagliflozine.
Metformine
Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée, de génotoxicité, de toxicité de reproduction et de potentiel carcinogène n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain.