Effets indésirables

Aucune étude clinique n'a été réalisée avec les comprimés pelliculés de Vokanamet. La bioéquivalence de Vokanamet avec la canagliflozine et la metformine administrées simultanément a par contre été démontrée (voir «Pharmacocinétique»).
Les effets indésirables observés au cours du traitement par les principes actifs isolés (canagliflozine et metformine) peuvent également survenir au cours du traitement par Vokanamet, même s'ils n'ont pas été observés dans les études cliniques sur l'administration combinée de canagliflozine et de metformine. Les effets indésirables observés chez des patients ayant reçu la canagliflozine en monothérapie sont également énumérés pour Vokanamet et sont décrits plus précisément ci-dessous.
Canagliflozine
La sécurité de la canagliflozine a été évaluée à l'aide des données de 18 248 patients atteints de diabète de type 2, dont 13 791 patients traités par une association de canagliflozine et de metformine. En outre, une étude de phase 2, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 18 semaines, a été menée avec une administration deux fois par jour (50 mg ou 150 mg de canagliflozine en ajout à 500 mg de metformine) chez 279 patients, dont 186 patients ont été traités par la canagliflozine en ajout à la metformine.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables énumérés ci-dessous reposent sur l'analyse regroupée des données d'études contrôlées de placebo contre traitement actif. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement ont été une hypoglycémie lors de l'association avec l'insuline ou des sulfonylurées, une candidose vulvovaginale, des infections des voies urinaires ainsi qu'une polyurie ou une pollakiurie. Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt du traitement chez ≥0,5% des patients traités par la canagliflozine dans ces études ont été une candidose vulvovaginale (0,7% de toutes les femmes) et une balanite ou une balanoposthite (0,5% de tous les hommes). Les effets indésirables énumérés ci-dessous, issus des quatre études mentionnées, sont classés par fréquence et classe de systèmes d'organes (SOC). Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Fréquence des effets indésirables (MedDRA) dans les études contrôlées de placebo contre traitement actifa et après la commercialisation
Infections et infestations
Très fréquents: candidose vulvovaginale**,f.
Fréquents: balanite ou balanoposthite**,g, infection des voies urinairese (pyélonéphrite et sepsis urinaire ont été rapportés après la mise sur le marché).
Rares: gangrène de Fournier (fasciite nécrosante du périnée).i
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: élévation du taux dhématocrite.
Affections du système immunitaire
Rares: réaction anaphylactique.i
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypoglycémie en association avec l'insuline ou une sulfonylurée.
Fréquents: dyslipidémie.
Occasionnels: déshydratation*, élévation des taux sanguins de potassium, élévation des taux sanguins de phosphate.
Rares: acidocétose diabétique.h
Affections du système nerveux
Occasionnels: vertiges positionnels*, syncope*.
Affections vasculaires
Occasionnels: hypotension artérielle*, hypotension orthostatique*.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: constipation, soifb, nausées.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: éruption cutanéec, photosensibilité, urticaire.
Rares: angio-œdème.i
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: fractures osseuses.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: polyurie ou pollakiuried.
Occasionnels: élévation des taux sanguins de créatinine, élévation des taux sanguins d'urée, insuffisance rénale (principalement dans le contexte de déplétion volémique).
Actes médicaux et chirurgicaux
Occasionnels: amputations des membres inférieurs (principalement des orteils et du métatarse), en particulier chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.
* Liés à une diminution du volume intravasculaire; voir «Mises en garde et précautions».
** Voir «Mises en garde et précautions».
a Les profils des données de sécurité issues des différentes études pivot (y compris les études menées chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée, des patients âgés, des patients ayant un risque CV accru) ont généralement correspondu aux effets indésirables indiqués dans cette liste.
b Soif comprend les termes soif, sécheresse buccale et polydipsie.
c Éruption cutanée comprend les termes éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption pustuleuse et éruption vésiculaire.
d Polyurie ou pollakiurie comprend les termes polyurie, pollakiurie, urgence mictionnelle, nycturie et augmentation de la quantité d'urine.
e Infection des voies urinaires comprend les termes infection des voies urinaires, cystite, infection rénale et septicémie à point de départ urinaire. Il n'y pas eu de déséquilibre entre 100 mg de canagliflozine, 300 mg de canagliflozine et le placebo en ce qui concerne les infections rénales ou les septicémies à point de départ urinaire.
f Candidose vulvovaginale comprend les termes candidose vulvovaginale, mycose vulvovaginale, vulvovaginite, infection vaginale, vulvite et infection mycosique génitale.
g Balanite ou balanoposthite comprend les termes balanite, balanoposthite, balanite à Candida et infection mycosique génitale.
h Études cliniques de phase 3 et de phase 4, y compris des études non-CANVAS, le programme CANVAS et les rapports spontanés.
i Études cliniques de phases 3 et 4, y compris le programme CANVAS.
Description de certains effets indésirables de la canagliflozine
Acidocétose diabétique
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d'acidocétose diabétique ont été observés chez les patients traités par des inhibiteurs du SGLT-2 tels que la canagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).
Amputation des membres inférieurs
Comme cela a été observé dans le programme CANVAS intégré, composé des deux études à long terme randomisées et contrôlées contre placebo CANVAS et CANVAS-R, incluant au total 10 134 patients, l'administration de canagliflozine à des patients atteints de diabète de type 2 et d'une maladie cardiovasculaire existante ou présentant au moins deux facteurs de risque de maladie cardiovasculaire était associée à un risque environ 2 fois plus élevé d'amputation d'un membre inférieur. Sous canagliflozine, cela concernait 2,4% des patients contre 1,1% des patients sous placebo; les taux d'incidence correspondants pour 100 années-patients étaient de 0,63 et de 0,34 (hazard ratio HR=1,97 (IC à 95%: 1,41–2,75). Le déséquilibre est survenu dès les 26 premières semaines de traitement. Les patients des études CANVAS et CANVAS-R ont été suivis pendant une période moyenne de respectivement 5,7 et de 2,1 ans. Indépendamment du traitement par la canagliflozine ou le placebo, le risque d'amputation était le plus élevé en début d'étude chez les patients qui avaient déjà des antécédents d'amputation, de maladie vasculaire périphérique et de neuropathie. Le risque d'amputation d'un membre inférieur n'était pas dose-dépendant. Dans d'autres études portant sur la canagliflozine en cas de diabète de type 2, ayant inclus une population générale totale de 8114 patients diabétiques, aucune différence n'a été observée concernant le risque d'amputation d'un membre inférieur par rapport aux groupes témoins (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire
Dans l'analyse des données regroupées de quatre études contrôlées contre placebo, dans lesquelles la canagliflozine a été utilisée pendant 26 semaines 1× par jour, seule ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux, dont la metformine, l'incidence de tous les effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, déshydratation et syncope) a été de 1,2% pour la canagliflozine 100 mg, de 1,3% pour la canagliflozine 300 mg et de 1,1% pour le placebo. Dans les deux études contrôlées contre traitement actif, les incidences observées avec la canagliflozine ont été similaires à celles observées avec les substances comparatives.
Dans une des études cardiovasculaires ciblées de longue durée (CANVAS), dans lesquelles les patients étaient généralement plus âgés, avec une prévalence accrue de comorbidités, le taux d'incidence des effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire a été de 23,4 sous canagliflozine 100 mg, de 28,7 sous canagliflozine 300 mg et de 18,5 sous placebo, exprimés en événements pour 1000 patients-années d'exposition.
Pour évaluer les facteurs de risque relatifs à ces effets indésirables, une analyse des données regroupées de n=12 441 patients issus de 13 études contrôlées de phase 3 et de phase 4 a été réalisée en incluant les deux doses de canagliflozine. Dans cette analyse, l'incidence de ces effets indésirables a été généralement plus élevée chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les patients présentant un TFGe initial compris entre 30 et <60 ml/min/1,73 m2 et les patients ≥75 ans. Chez les patients traités par des diurétiques de l'anse, les taux d'incidence ont été de 49,8 sous canagliflozine 100 mg et de 56,7 sous canagliflozine 300 mg, contre 41,5 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients présentant un TFGe initial <60 ml/min/1,73 m2, les taux d'incidence ont été de 52,4 sous canagliflozine 100 mg et de 53,5 sous canagliflozine 300 mg, contre 31,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin. Chez les patients ≥75 ans, les taux d'incidence ont été de 52,7 sous canagliflozine 100 mg et de 60,8 sous canagliflozine 300 mg, contre 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe témoin (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Hypoglycémie
Lors de l'utilisation de la canagliflozine en monothérapie ou en ajout à la metformine, la fréquence des hypoglycémies a été plutôt faible dans les groupes traités, d'environ 4% versus env. 2% sous placebo. Lors de l'administration de la canagliflozine en ajout à l'insuline, des hypoglycémies ont été rapportées chez respectivement 49,3%, 48,2% et 36,8% des patients sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. Des hypoglycémies sévères sont survenues chez respectivement 1,8%, 2,7% et 2,5% des patients sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo. Lors de l'administration de la canagliflozine en ajout à des sulfonylurées, des épisodes d'hypoglycémie ont été observés chez respectivement 4,1%, 12,5% et 5,8% des patients sous canagliflozine 100 mg, canagliflozine 300 mg et placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).
Fasciite nécrosante périnéale (gangrène de Fournier)
La gangrène de Fournier a été identifiée comme effet indésirable spécifique à la classe des inhibiteurs du SGLT2 sur la base des rapports spontanés d'événements indésirables. Les quatre cas de gangrène de Fournier (deux sujets traités par la canagliflozine et deux sujets du groupe témoin) survenus dans le cadre du programme de développement clinique de la canagliflozine de phases 3 et 4 ont tous été classés comme événements indésirables graves.
Sur la base de la fréquence observée au cours des études cliniques, cet effet indésirable a été classé comme «rare» (≥1/10 000 et <1/1000), [≥0,01% et < 0,1%] (voir la liste des effets indésirables ci-dessus).
Infections mycosiques génitales
Une infection mycosique vulvovaginale (p.ex. vulvovaginite, candidose vulvovaginale) a été rapportée chez respectivement 10,4% et 11,4% des patientes traitées par la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg, contre 3,2% lors de l'administration du placebo. La plupart des cas de candidose vulvovaginale ont été rapportés durant les quatre premiers mois du traitement par la canagliflozine. 2,3% des patientes traitées par la canagliflozine ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,7% des patientes ont arrêté le traitement par la canagliflozine en raison d'une candidose vulvovaginale (voir «Mises en garde et précautions»).
Une balanite ou une balanoposthite à Candida a été rapportée chez respectivement 4,2% et 3,7% des hommes traités par la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg, contre 0,6% lors de l'administration du placebo. 0,9% des hommes traités par la canagliflozine ont présenté plus d'une infection. Au total, 0,5% des hommes ont arrêté le traitement par la canagliflozine en raison d'une balanite ou d'une balanoposthite à Candida. Dans une analyse regroupée de 10 études contrôlées, le taux d'incidence de phimosis a été de 5,6 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes non circoncis. Dans cette analyse regroupée, le taux d'incidence de circoncisions a été de 3,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition chez les hommes traités par la canagliflozine (voir «Mises en garde et précautions»).
Infections des voies urinaires
Les infections des voies urinaires ont été plus fréquentes lors de l'administration de la canagliflozine 100 mg ou 300 mg que sous placebo (5,9% et 4,3%, contre 4,0%). La plupart des infections ont été légères à modérées; la fréquence des effets indésirables sévères n'a pas été plus élevée. Les patients ont répondu au traitement habituel tout en poursuivant le traitement par la canagliflozine. Le traitement par la canagliflozine n'a été que rarement arrêté. L'incidence des infections récidivantes n'a pas été augmentée sous canagliflozine.
Fractures osseuses
Dans une étude cardiovasculaire (CANVAS) menée chez 4327 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 15,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, de 17,9 pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 300 mg et de 10,9 pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Le hazard ratiocanagliflozine 100 mg/placebo correspondant a été de 1,45 [1,10; 1,92] IC à 95% et le HRcanagliflozine 300 mg/placebo de 1,64 [1,25; 2,15] IC à 95%. Le déséquilibre de ce taux de fractures est déjà survenu dans les 26 premières semaines de traitement. Le lien avec une augmentation de la fréquence des chutes n'a pas pu être confirmé avec certitude. Dans une deuxième étude cardiovasculaire (CANVAS-R) menée chez 5807 patients traités, présentant une maladie cardiovasculaire manifeste ou au moins deux facteurs de risque d'affection cardiovasculaire, les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,4 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 13,2 événements pour 1000 années-patients d'exposition au placebo. Dans d'autres études ayant inclus une population diabétique générale de 7729 patients et dans lesquelles l'incidence des fractures osseuses a été relevée, aucune différence du risque de fractures n'a été observée sous canagliflozine par rapport au groupe témoin. Les taux d'incidence de toutes les fractures osseuses relevées ont été de 11,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition à l'administration de canagliflozine et de 10,8 événements pour 1000 années-patients d'exposition dans le groupe placebo. Après 104 semaines de traitement, la canagliflozine n'a pas présenté d'effet indésirable sur la densité minérale osseuse.
Photosensibilité
Des effets indésirables liés à une photosensibilité (incluant réactions de photosensibilité, photodermatose polymorphe et coup de soleil) sont survenus chez respectivement 0,1%, 0,2% et 0,2% des patients traités par les produits de comparaison, la canagliflozine 100 mg et la canagliflozine 300 mg.
Insuffisance rénale
La canagliflozine est associée à une augmentation dose-dépendante de la créatinine sérique et à une baisse concomitante du TFG estimé (tableau 3). Les modifications moyennes ont été plus importantes chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée au début de l'étude (valeurs initiales).
Tableau 3: Modifications de la créatinine sérique et du TFGe en rapport avec la canagliflozine au cours d'au total quatre études contrôlées contre placebo et d'une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée

* Semaine 26 dans la population mITT LOCF.
Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo et menées chez des patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère au début de l'étude (valeurs initiales), la proportion de patients présentant au moins un événement d'une diminution significative de la fonction rénale (défini par un TFGe inférieur à 80 ml/min/1,73 m2 et une diminution du TFGe de 30% par rapport à la valeur initiale) a été de 2,1% dans le groupe placebo, de 2,0% sous canagliflozine 100 mg et de 4,1% sous canagliflozine 300 mg. À la fin du traitement, 0,5% des patients du groupe placebo, 0,7% des patients traités par la canagliflozine 100 mg et 1,4% des patients traités par la canagliflozine 300 mg présentaient une diminution significative de la fonction rénale.
Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée, avec un TFGe initial compris entre 30 et <50 ml/min/1,73 m2 (TFGe initial moyen de 39 ml/min/1,73 m2) (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), la proportion de patients présentant au moins un événement d'une diminution significative de la fonction rénale (défini par une diminution du TFGe de 30% par rapport à la valeur initiale) a été de 6,9% dans le groupe placebo, de 18% sous canagliflozine 100 mg et de 22,5% sous canagliflozine 300 mg. À la fin du traitement, 4,6% des patients du groupe placebo et 3,4% des patients traités par la canagliflozine 100 mg ou 300 mg présentaient une diminution significative de la fonction rénale.
Dans une population regroupée de patients présentant une insuffisance rénale modérée (N=1087), avec un TFGe initial compris entre 30 et 60 ml/min/1,73 m2 (TFGe initial moyen de 48 ml/min/1,73 m2), l'incidence globale de ces événements a été plus faible que dans l'étude dédiée. Toutefois, une augmentation dose-dépendante des épisodes de diminution significative de la fonction rénale a été constatée par rapport au placebo.
L'utilisation de la canagliflozine a été associée à une fréquence accrue d'événements indésirables d'origine rénale (p.ex. augmentation de la créatinine sérique, diminution du taux de filtration glomérulaire, insuffisance rénale et défaillance rénale aiguë), notamment chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée.
Dans l'analyse des données regroupées de patients présentant une insuffisance rénale modérée, la fréquence des événements indésirables rénaux a été de 3,7% dans le groupe placebo, de 8,9% sous canagliflozine 100 mg et de 9,3% sous canagliflozine 300 mg. Un arrêt du traitement en raison d'événements indésirables rénaux a eu lieu chez 1,0% des patients du groupe placebo, chez 1,2% des patients traités par la canagliflozine 100 mg et chez 1,6% des patients traités par la canagliflozine 300 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
Examens de laboratoire
Les résultats des examens de laboratoire mentionnés ci-dessous proviennent de l'analyse des données regroupées des études cliniques d'une durée de 26 semaines, contrôlées contre placebo (sauf indication contraire).
Augmentation des taux sériques de potassium
Le pourcentage moyen d'augmentation des taux sériques de potassium par rapport aux valeurs initiales a été de 0,5% sous canagliflozine 100 mg et de 1,0% sous canagliflozine 300 mg, contre 0,6% sous placebo. Des épisodes d'augmentation des taux sériques de potassium (>5,4 mmol/l et augmentation de 15% par rapport au taux initial) ont été observés chez 4,4% des patients sous canagliflozine 100 mg, 7,0% des patients sous canagliflozine 300 mg et 4,8% des patients sous placebo. De manière générale, ces augmentations ont été légères (<6,5 mmol/l) et transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.
Dans une étude réalisée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (TFGe de 30 à <50 ml/min/1,73 m2) (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), des augmentations dose-dépendantes et transitoires du potassium sérique ont déjà été observées précocement après l'instauration du traitement (c.-à-d. en l'espace de 3 semaines). Dans cette étude, des augmentations du potassium sérique supérieures à 5,4 mEq/l et de 15% par rapport à la valeur initiale sont survenues chez 16,1% des patients du groupe placebo, chez 12,4% des patients traités par 100 mg de canagliflozine et chez 27,0% des patients traités par 300 mg de canagliflozine. Des augmentations plus importantes (c.-à-d. d'au moins 6,5 mEq/l) ont été observées chez 1,1% des patients du groupe placebo et chez respectivement 2,2% des patients traités par 100 mg et 300 mg de canagliflozine. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, les augmentations du potassium sérique ont été plus fréquentes lorsque le taux initial de potassium était déjà augmenté, ainsi qu'en cas d'utilisation de médicaments réduisant l'excrétion potassique, p.ex. diurétiques épargneurs de potassium, inhibiteurs de l'ECA et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (voir «Mises en garde et précautions»).
Effets sur les lipides
Les modifications moyennes (modifications en pourcentage) du LDL-C par rapport aux taux initiaux ont été de +0,11 mmol/l (4,5%) sous canagliflozine 100 mg et de +0,21 mmol/l (8,0%) sous canagliflozine 300 mg comparativement au placebo. En ce qui concerne le cholestérol total, de plus faibles augmentations ont été observées par rapport au placebo, de 2,5% sous canagliflozine 100 mg et de 4,3% sous canagliflozine 300 mg. Comme le HDL-cholestérol (HDL-C) a augmenté de 5,4% sous canagliflozine 100 mg et de 6,3% sous canagliflozine 300 mg par rapport au placebo, les rapports de LDL-C/HDL-C n'ont présenté que des modifications minimes sous les deux doses de canagliflozine par rapport au placebo. Les concentrations de particules de non-HDL-C, d'apoB et de LDL-C (mesuré dans deux études) ont plus faiblement augmenté par rapport aux variations du LDL-C (p. ex.: non HDL-C: +1).
Augmentation des taux d'hémoglobine
Des augmentations minimes des concentrations d'hémoglobine ont été observées sous canagliflozine 100 mg et 300 mg par rapport aux valeurs initiales (+3,5% ou +4,7 g/l et +3,8% ou 5,1 g/l), tandis qu'une légère diminution a été observée sous placebo (-1,1% ou -1,8 g/l). Conformément à cela, s'agissant du nombre d'érythrocytes et de l'hématocrite, des augmentations minimes des pourcentages moyens de variations par rapport aux valeurs initiales ont été observées.
À la fin du traitement, 4,0% des patients sous canagliflozine 100 mg, 2,7% des patients sous canagliflozine 300 mg et 0,8% des patients sous placebo présentaient des taux d'hémoglobine supérieurs à la limite de la normale.
Augmentations du magnésium sérique
Des augmentations dose-dépendantes du magnésium sérique ont été observées peu de temps (en l'espace de 6 semaines) après l'instauration d'un traitement par la canagliflozine et ont persisté au cours du traitement. Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo, la modification moyenne du taux sérique de magnésium a été de 8,1% sous canagliflozine 100 mg et de 9,3% sous canagliflozine 300 mg, contre -0,6% dans le groupe placebo. Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), les concentrations sériques de magnésium ont augmenté de 0,2% dans le groupe placebo, de 9,2% sous canagliflozine 100 mg et de 14,8% sous canagliflozine 300 mg.
Augmentations du phosphate sérique
Des augmentations dose-dépendantes du taux sérique de phosphate ont été observées au cours du traitement par la canagliflozine. Dans l'analyse regroupée des quatre études contrôlées contre placebo, l'augmentation moyenne du taux sérique de phosphate a été de 3,6% sous canagliflozine 100 mg et de 5,1% sous canagliflozine 300 mg, contre 1,5% dans le groupe placebo. Dans une étude menée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée (voir «Propriétés/Effets, Populations spécifiques»), les concentrations sériques de phosphate ont augmenté de 1,2% dans le groupe placebo, de 5,0% sous canagliflozine 100 mg et de 9,3% sous canagliflozine 300 mg.
Diminution du taux de filtration glomérulaire
Au cours d'études de longue durée sur l'issue cardiovasculaire, une diminution du TFGe est survenue au début du traitement par la canagliflozine. Celle-ci était réversible à l'arrêt du traitement par la canagliflozine. Lors de la poursuite du traitement par la canagliflozine, le DFGe a de nouveau augmenté progressivement au cours des études (jusqu'à 6,5 ans) et a atteint un DFGe moyen >70 ml/min/1,73 m2 à la fin de l'étude. En revanche, une diminution progressive du DFGe a été observée chez les patients du groupe contrôle sous placebo.
Par ailleurs, en cas de prise de canagliflozine, une progression sous forme d'albuminurie (hazard ratio pour la progression vers l'albuminurie 0,73 [IC à 95%: 0,67, 0,79]), un marqueur de l'atteinte rénale, a été observée moins souvent.
Effets indésirables dans des populations spécifiques
Patients âgés
Le profil de sécurité observé chez les patients âgés a correspondu de manière générale à celui observé chez les patients plus jeunes. Les patients ≥75 ans ont cependant présenté une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension artérielle, hypotension orthostatique). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 52,7, de 60,8 et de 24,1 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Une diminution du TFGe de -3,41 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 100 mg, de -4,67 ml/min/1,73 m2 sous canagliflozine 300 mg et de -4,15 ml/min/1,73 m2 sous placebo a été observée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients insuffisants rénaux
Les patients présentant un TFGe initial <60 ml/min/1,73 m2 ou une ClCr <60 ml/min ont eu une incidence accrue d'effets indésirables liés à une diminution du volume intravasculaire (p.ex. vertiges positionnels, hypotension orthostatique, hypotension). Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 53, 51 et 31 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Les taux d'incidence globale des augmentations des taux sériques de potassium ont été plus élevés chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Les taux d'incidence de ces événements ont été respectivement de 49, de 61 et de 54 événements pour 1000 années-patients d'exposition à la canagliflozine 100 mg, à la canagliflozine 300 mg et au placebo. Ces augmentations ont été le plus souvent transitoires et n'ont pas nécessité de traitement spécifique.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, des augmentations des taux sériques de créatinine de 9,2 µmol/l et des taux sanguins d'azote uréique d'environ 1,0 mmol/l ont été observées avec les deux doses de canagliflozine. Les taux d'incidence d'une plus forte diminution du TFGe (>30%) à un moment quelconque du traitement ont été de 73 sous canagliflozine 100 mg et de 81 sous canagliflozine 300 mg, contre 65 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo. Lors de la dernière mesure réalisée après le début de l'étude, les taux d'incidence de telles diminutions ont été de 33 événements sous canagliflozine 100 mg, de 27 événements sous canagliflozine 300 mg et de 37 événements pour 1000 années-patients d'exposition sous placebo (voir «Mises en garde et précautions»).
Metformine
Les données suivantes proviennent de l'information professionnelle suisse de Glucophage (Mise à jour juin 2022).
Les effets indésirables les plus souvent observés sont des troubles gastro-intestinaux (voir ci-après). Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquents: ≥10%; fréquents: ≥1%, <10%; occasionnels: ≥0,1%, <1%; rares: ≥0,01%, <0,1%; très rares et cas isolés: <0,01%.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: déficience en vitamine B12.
Cas isolés de leucopénie, de thrombopénie et d'anémie hémolytique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rares: acidose lactique (incidence 3-5 cas/100'000 années-patients, cf. «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Fréquents: sensation de goût métallique (3%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: troubles gastro-intestinaux (5-15%) p.ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, perte d'appétit.
Ces symptômes surviennent le plus souvent en début de traitement et disparaissent généralement spontanément.
Affections hépatobiliaires
Très rares: valeurs anormales dans les examens de la fonction hépatique, p.ex. taux de transaminases accrus ou hépatite (réversibles après l'arrêt de la metformine).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: réactions de la peau comme érythème, prurit, urticaire.
Description d'effets indésirables sélectionnés de la metformine
Déficience en vitamine B12
La metformine peut fréquemment réduire la concentration sérique de vitamine B12, ce qui peut entraîner une déficience en vitamine B12 cliniquement pertinente (p. ex., anémie mégaloblastique). Le risque de diminution du taux de vitamine B12 augmente avec la dose de metformine, la durée du traitement et/ou chez les patients présentant des facteurs de risque connus pour provoquer une déficience en vitamine B12. Chez ces patients, une surveillance régulière du taux de vitamine B12 est recommandée.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.