Composition

Principes actifs
Posaconazole.
Excipients
Acéto-succinate d'hypromellose, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose* (E463), silice colloïdale hydratée, croscarmellose sodique*, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer jaune (E172).
* produite à partir de coton génétiquement modifié.
Contient 2,29mg de sodium par comprimé (voir «Mises en garde et précautions»).

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des infections fongiques invasives (comme les infections par des moisissures et des levures) chez des patients dès l'âge de 13 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d'infection (patients présentant une neutropénie de longue date ou receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques, par exemple).
Traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte:
·Fusariose en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'amphotéricine B;
·Chromoblastomycose et mycétome en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'itraconazole;
·Coccidioïdomycose en présence d'une résistance ou d'une intolérance au traitement par l'amphotéricine B, le fluconazole ou l'itraconazole.
La résistance à un traitement se définit comme la progression de l'infection ou l'absence d'une amélioration après au moins 7 jours d'un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être administré par un médecin expérimenté dans le traitement d'infections fongiques ou dans les mesures thérapeutiques de soutien chez des patients à haut risque pour lesquels l'administration prophylactique de posaconazole est indiquée.
Remarque importante concernant la non-interchangeabilité entre Noxafil suspension buvable et Noxafil comprimés
Outre la formulation en comprimés, Noxafil est également disponible sous forme de suspension buvable. Les formulations en comprimés et en suspension buvable ne sont pas interchangeables en raison de leurs différences de dosage. Les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être impérativement respectées.
Posologie usuelle
Posologie recommandée pour les comprimés selon l'indication
Prévention des infections fongiques invasives:
1er jour: 300mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) deux fois dans la journée
A partir du 2e jour: 300mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) une fois par jour
La durée du traitement dépend de la rémission de la neutropénie ou de l'immunosuppression. Chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë ou des syndromes myélodysplasiques, le traitement prophylactique par Noxafil doit être mis en place quelques jours avant le début escompté de la neutropénie et poursuivi pendant 7 jours après l'augmentation du nombre de neutrophiles au-delà de 500 cellules par mm3.
Traitement des infections fongiques invasives en cas de résistance au traitement ou d'intolérance au traitement standard:
1er jour: 300mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) deux fois dans la journée
A partir du 2e jour: 300mg (c'est-à-dire 3 comprimés à 100mg) une fois par jour
La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie de fond, de la rémission de l'immunosuppression et de la réponse clinique.
Pour assurer dans toute la mesure du possible des concentrations de posaconazole optimales, un drug monitoring thérapeutique (TDM) est recommandé dans le cas d'une durée de traitement préventif de plus de 7 jours ainsi que du traitement d'infections fongiques invasives. En principe, la concentration de posaconazole à l'équilibre doit être d'au minimum 500ng/ml (voir également «Propriétés/Effets»). Pour des indications plus détaillées concernant les concentrations cibles recherchées, notamment en fonction de l'indication, il est recommandé de prendre en compte la littérature actuelle et les directives thérapeutiques des sociétés professionnelles pertinentes. Pour le traitement d'infections fongiques invasives manifestes, des concentrations de posaconazole d'au minimum 1250ng/ml sont en partie recommandées.
Du fait des propriétés pharmacocinétiques, une première détermination de la concentration de posaconazole est conseillée au bout d'une semaine environ. D'autres contrôles devront être réalisés à intervalles de deux semaines, éventuellement plus souvent (par exemple en cas de comédications, d'insuffisance rénale sévère ou de diarrhée).
Si une concentration de posaconazole de 500ng/ml n'est pas atteinte, il est recommandé d'augmenter la dose de 100mg/jour (soit à 4 comprimés à 100mg une fois par jour). En présence d'un taux de posaconazole nettement élevé ou d'effets indésirables intolérables, la dose sera réduite à 200mg/jour.
Mode d'administration
Les comprimés de Noxafil peuvent être pris indépendamment des repas. Chaque patient devra néanmoins veiller à toujours les prendre dans les mêmes conditions (soit toujours à jeun, soit toujours avec un repas).
Instructions posologiques particulières
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Noxafil comprimés gastro-résistants chez les enfants âgés de moins de 13 ans n'ont pas été examinées. L'utilisation de cette forme pharmaceutique n'est donc pas recommandée chez les enfants de moins de 13 ans (voir «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Un ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu en cas de troubles de la fonction rénale; un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement de la dose. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, la réduction de la fonction hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Noxafil comprimés chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère exige donc un contrôle étroit des concentrations de posaconazole.
Troubles gastro-intestinaux
Des données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients souffrant de dysfonctionnements gastro-intestinaux sévères (par ex. de diarrhées sévères). Les patients atteints de diarrhées sévères ou de vomissements doivent être étroitement surveillés.
Poids corporel
Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60kg, les taux de posaconazole peuvent être élevés, ce qui pourrait être associé à une toxicité accrue. Chez ces patients, l'utilisation de Noxafil comprimés devra donc s'effectuer avec une grande prudence.
Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Ces patients devront donc faire l'objet d'une surveillance particulière.

Contre-indications

Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes) (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Des exemples de médicaments dont l'utilisation concomitante avec Noxafil est pour cette raison contre-indiquée figurent ci-après. La liste ne prétend pas être exhaustive (voir aussi «Interactions»): pimozide, halofantrine ou quinidine.
Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot (voir «Interactions»).
Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir «Interactions»).
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Troubles des électrolytes
Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.
Allongement de l'intervalle QTc
Une étude approfondie du QT (thorough QT study) n'a pas été réalisée avec le posaconazole. On sait toutefois qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type azole (comme le posaconazole). Des cas de survenue de torsades de pointes ont été observés également sous posaconazole (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Noxafil.
Il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc en particulier en présence d'autres facteurs de risques concomitants comme:
·Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc
·Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque
·Bradycardie sinusale
·Arythmies symptomatiques existantes
·Hypokaliémie
Le risque est également accru en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. C'est le cas notamment pour les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante de tels médicaments est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Hépatotoxicité
Des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des valeurs d'ALAT, d'ASAT, de phosphatase alcaline, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale même sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées.
Surveillance de la fonction hépatique
Une surveillance s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Noxafil en raison du risque de survenue d'une maladie hépatique grave. Les taux d'enzymes hépatiques et les taux de bilirubine devront être contrôlés à intervalles réguliers. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'un trouble de la fonction hépatique, l'arrêt du traitement par Noxafil est à envisager.
La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant un trouble grave de la fonction hépatique. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.
Hypersensibilité
On ne dispose pas d'informations sur une sensibilité croisée au posaconazole et à d'autres antimycosiques de type azole. Noxafil ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité à d'autres antimycosiques de type azole.
Interactions importantes
Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être considérablement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).
Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Noxafil car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).
Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes et au vénétoclax.
Autres mises en garde
Des cas de rares syndrome hémolytique et urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant de la ciclosporine ou du tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.
Le posaconazole administré par voie orale dans la prévention et le traitement d'infections fongiques invasives est disponible sous deux formes d'administration, à savoir Noxafil comprimés gastro-résistants et Noxafil suspension buvable. Ces deux formes d'administration ne sont cependant pas interchangeables en raison de différences pharmacocinétiques. Il est donc impératif de bien respecter les recommandations posologiques indiquées pour la préparation correspondante, sans quoi il existe, dans le cas de Noxafil comprimés, un risque de surdosage avec des effets indésirables correspondants, et, dans le cas de Noxafil suspension buvable, un risque de dosage insuffisant (avec pour conséquence une efficacité insuffisante). Lors de la prescription, la forme d'administration souhaitée doit être indiquée de manière explicite pour éviter la délivrance par erreur de l'autre forme d'administration. Il convient également d'attirer l'attention du patient sur cet aspect lors de la première prescription.
On notera en particulier qu'avec Noxafil comprimés gastro-résistants les concentrations de posaconazole atteintes sont supérieures à celles obtenues lors de l'utilisation de Noxafil suspension buvable. Dans certains cas, de très hautes concentrations peuvent être atteintes. Pour les concentrations de posaconazole >4000ng/ml, on ne dispose pas encore d'expériences suffisantes, de sorte qu'une toxicité potentielle ne peut être exclue.
Excipients
Sodium: Ce médicament contient moins de 1mmol (23mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Sauf indication contraire, les données décrites ci-après ont été obtenues avec la suspension buvable. Etant donné les concentrations supérieures de posaconazole obtenues lors de l'utilisation des comprimés, il existe, avec cette forme galénique, un risque accru d'interactions ou de modifications des concentrations plasmatiques des partenaires d'interaction plus importantes que celles observées avec la suspension buvable.
Les principaux résultats des études d'interactions sont décrits ci-après. Pour de plus amples détails concernant ces études, voir l'information professionnelle de Noxafil suspension buvable.
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du posaconazole:
Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et, in vitro, il est un substrat de la glycoprotéine P impliquée dans le transport excréteur (P-gp). Par conséquent, les inhibiteurs (par ex. vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par ex. rifampicine, rifabutine, certains antiépileptiques, etc.) de cette voie d'élimination peuvent augmenter ou abaisser la concentration plasmatique du posaconazole.
La rifabutine (300mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax et de 51% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.
Efavirenz: l'éfavirenz (400mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
La phénytoïne (200mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (2x jour 700mg pendant 10 jours) a fait baisser la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (1x 200mg le 1er jour, 2x 200mg le 2e jour, puis 2x par jour 400mg pendant 8 jours) respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance de la concentration de posaconazole est recommandée.
Flucloxacilline: la flucloxacilline peut (par un mécanisme qui n'est pas encore entièrement compris) diminuer la concentration plasmatique de posaconazole. L'utilisation concomitante de flucloxacilline et de posaconazole doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons (IPP):
L'utilisation concomitante de posaconazole en comprimés et d'antiacides, d'antagonistes des récepteurs H2 et d'IPP n'a pas entraîné d'effets cliniques significatifs. Un ajustement de la dose n'est donc pas nécessaire en cas d'utilisation concomitante de Noxafil comprimés gastro-résistants avec des antiacides, des antagonistes des récepteurs H2 ou des IPP.
Médicaments ayant un impact sur la motilité gastro-intestinale:
L'administration concomitante de métoclopramide avec Noxafil comprimés a abouti à une réduction de l'exposition au posaconazole de 7% seulement, ce qui ne peut être considéré comme significatif sur le plan clinique.
Le lopéramide n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques de posaconazole. Lorsque le lopéramide et le posaconazole sont administrés de manière concomitante, un ajustement de la dose du posaconazole n'est pas nécessaire.
Influence du posaconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments:
Le posaconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il convient donc d'être prudent en cas d'utilisation concomitante avec des substrats du CYP3A4. Si Noxafil est administré en même temps que des substrats du CYP3A4 dotés d'une fenêtre thérapeutique étroite, il convient de surveiller étroitement les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou ses effets indésirables, et d'ajuster si nécessaire la dose.
Médicaments contre-indiqués avec le posaconazole:
Quinidine, halofantrine et pimozide: l'utilisation concomitante de ces médicaments peut provoquer une augmentation de leurs concentrations plasmatiques et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc, ainsi que, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'astémizole, quinidine, cisapride, halofantrine, pimozide ou terfénadine est donc contre-indiquée.
Alcaloïdes de l'ergot: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée du fait du risque de rhabdomyolyse.
Médicaments dont l'administration avec le posaconazole devrait être évitée:
Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.
Si l'on observe une augmentation de la toxicité en cas d'utilisation concomitante il faut envisager une réduction de la dose des vinca-alcaloïdes.
Rifabutine: le posaconazole en suspension buvable a augmenté de 31% la Cmax et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante avec ce médicament, une surveillance stricte de l'hémogramme complet et des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose. Sous traitement de Noxafil comprimés gastro-résistants, il faut s'attendre à une modification plus importante de la pharmacocinétique de la rifabutine du fait de l'exposition plus élevée.
Médicaments ne devant être utilisés avec le posaconazole qu'avec une grande prudence et pour lesquels un ajustement de la dose pourra le cas échéant s'avérer nécessaire:
Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de posaconazole a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, tels qu'une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie à évolution létale. Au début d'un traitement de posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis une surveillance stricte des taux sanguins de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à la fin du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.
Tacrolimus: le posaconazole en suspension buvable a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques d'efficacité. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, il faut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du tacrolimus du fait de l'exposition plus élevée.
En cas d'instauration d'un traitement de posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement de tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis une surveillance stricte du taux sanguin de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante, ainsi que lors de l'arrêt du traitement de posaconazole et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.
Sirolimus: chez des sujets sains, l'administration répétée de posaconazole en suspension buvable a entraîné une augmentation moyenne de 6,7 fois de la Cmax et de 8,9 fois de l'ASC du sirolimus. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à une modification encore plus importante de la pharmacocinétique du sirolimus du fait de l'exposition plus élevée.
L'association avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si toutefois les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques, il conviendra en début de traitement par le posaconazole de patients prenant déjà du sirolimus, de réduire la dose de sirolimus en conséquence (par ex. à 1/10 de la dose précédente) et de contrôler fréquemment le taux minimal de sirolimus. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.
Médicaments antirétroviraux: étant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration répétée du posaconazole en suspension buvable a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir a été moins forte, en moyenne respectivement de 1,5 fois et de 2,5 fois, lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à de plus fortes modifications de la pharmacocinétique des médicaments antirétroviraux du fait de l'exposition plus élevée.
Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus aux médicaments antirétroviraux en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.
Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration répétée du posaconazole en suspension buvable à raison de 200mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,3 fois et de 4,6 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam i.v. Le posaconazole en suspension buvable, administré à raison de 400mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne respective de 1,6 fois et de 6,2 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam i.v. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne respective de 2,2 fois et de 4,5 fois de la Cmax et de l'ASC du midazolam p.o. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation de posaconazole en comprimés, l'on peut s'attendre à des modifications plus importantes de la pharmacocinétique du fait de l'exposition plus élevée.
En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).
Antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, nifédipine et nisoldipine par ex.): une surveillance stricte des événements indésirables et de la survenue d'une toxicité associés aux antagonistes calciques est recommandée en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole. Un ajustement de la dose de l'antagoniste calcique peut être nécessaire.
Antibiotiques macrolides: étant donné que l'érythromycine et la clarithromycine sont des substrats du CYP3A4, l'on doit s'attendre à ce que le posaconazole provoque également une élévation des taux plasmatiques de ces médicaments.
Substrats de la pGp: quelques antimycosiques azolés peuvent inhiber l'excrétion d'autres médicaments effectuée par l'intermédiaire de la pGp. L'utilisation d'autres azoles a été notamment associée à une augmentation des taux de digoxine. Le posaconazole peut vraisemblablement augmenter lui aussi la concentration plasmatique de substrats de la pGp tels que la digoxine ou le dabigatran. Une surveillance des taux de digoxine s'impose lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement de posaconazole.
Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Des données in vivo correspondantes ne sont pas disponibles. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte dans le cas d'une administration concomitante et une comédication éventuelle ne doit s'effectuer qu'avec prudence particulière (le cas échéant, réduction de la dose de paracétamol).
Sulfonylurées: une baisse de la glycémie a été observée chez quelques sujets sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance de la glycémie est de mise chez les sujets diabétiques.
Vénétoclax: l'administration concomitante de vénétoclax (un substrat du CYP3A4) et de posaconazole augmente la Cmax et l'AUC0-INF du vénétoclax, ce qui peut accroître sa toxicité (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), l'administration concomitante de posaconazole est contre-indiquée au début du traitement par le vénétoclax et pendant l'augmentation de la dose. Dans les autres cas, un ajustement de la dose de vénétoclax est nécessaire.

Grossesse, allaitement

Grossesse
On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant l'emploi du posaconazole pendant la grossesse. Les expérimentations animales chez la rate et la lapine ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
Noxafil ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement.
Allaitement
Chez la rate, le posaconazole est excrété dans le lait (voir «Données précliniques»). Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'effet du posaconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables tels que la torpeur ou des vertiges (voir «Effets indésirables») ont été toutefois rapportés sous utilisation de posaconazole. Ils peuvent entraver l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

La sécurité du posaconazole en comprimés a été étudiée dans le cadre d'une étude de prévention des infections fongiques chez 230 patients. Tous les patients étaient immunodéprimés; environ 60% d'entre eux étaient atteints d'affections hématologiques malignes de base (AML ou syndrome myélodysplasique), environ 40% avaient un statut après greffe de cellules souches hématopoïétiques avec ou sans réaction du greffon contre l'hôte. La durée médiane de la thérapie de posaconazole a été de 28 jours.
Les effets indésirables les plus fréquents sous posaconazole en comprimés (300mg une fois par jour) étaient la nausée et la diarrhée. L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné un arrêt du traitement par le posaconazole en comprimés a été la nausée.
Les effets indésirables observés sous administration orale de posaconazole dans le cadre d'études cliniques, ainsi qu'après l'introduction sur le marché, figurent ci-après, répertoriés par systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit:
Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées issues de la surveillance du marché: la fréquence exacte ne peut être évaluée).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: Neutropénie
Occasionnels: Anémie, thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie
Rares: Syndrome hémolytique urémique, purpura thrombocytopénique thrombotique, pancytopénie, troubles de la coagulation sanguine, hémorragies (non précisées)
Affections du système immunitaire
Occasionnels: Réactions allergiques
Rares: Réactions d'hypersensibilité
Affections endocriniennes
Rares: Insuffisance surrénalienne, baisse de la gonadotrophine
Fréquence inconnue: Pseudohyperaldostéronisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: Anorexie, hypokaliémie, trouble de l'équilibre électrolytique (par ex. hypophosphatémie et hypomagnésémie)
Occasionnels: Hyperglycémie
Affections psychiatriques
Rares: Dépression, psychose
Affections du système nerveux
Fréquents: Somnolence, céphalées, vertiges, paresthésies
Occasionnels: Tremblements, convulsions, hypoesthésie, insomnie, aphasie, neuropathie, somnolence
Rares: Neuropathie périphérique, encéphalopathie, syncope
Affections oculaires
Occasionnels: Vision floue
Rares: Vision double, rétrécissement du champ visuel
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Rares: Diminution de la capacité auditive
Affections cardiaques
Occasionnels: Tachycardie, bradycardie, ECG anormal, extrasystoles supraventriculaires, arythmies, palpitations, allongement de l'intervalle QTc/QT
Rares: Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes, arrêt cardiaque et respiratoire, mort cardiaque subite
Affections vasculaires
Occasionnels: Hypertension, hypotension, vasculite
Rares: Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: Toux, épistaxis, douleurs pleurales, hoquet
Rares: Pneumonie, pneumonie interstitielle, hypertension pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausée (10,4%)
Fréquents: Vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence, constipation, sécheresse buccale
Occasionnels: Reflux gastro-œsophagien, ulcère buccal, pancréatite, œdème buccal
Rares: Hémorragie gastro-intestinale, iléus
Affections hépatobiliaires
Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (comme ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT)
Occasionnels: Jaunisse, lésions des cellules hépatiques, hépatomégalie, hépatite
Rares: Cholestase, insuffisance hépatique, hépatosplénomégalie, douleur à la pression au niveau du foie, hépatite cholestatique
Fréquence inconnue: Troubles sévères de la fonction hépatique avec issue fatale
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Eruption cutanée (y compris exanthème maculeux et maculopapuleux), prurit
Occasionnels: Alopécie
Rares: Exanthème vésiculaire, syndrome de Stevens Johnson
Fréquence inconnue: Réaction de photosensibilité
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: Douleurs aux extrémités, douleurs dorsales, tonus musculaire accru
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: Elévation du taux sérique de créatinine, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale
Rares: Acidose rénale tubulaire, néphrite interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: Troubles de la menstruation
Rares: Douleurs des seins
Troubles généraux
Fréquents: Fatigue, asthénie, fièvre
Occasionnels: Mucosite, œdèmes, sensation de faiblesse, douleurs, frissons
Sécurité chez les patients pédiatriques
Il n'existe aucune donnée sur la sécurité de Noxafil comprimés gastro-résistants chez les patients < 18 ans. Des données limitées pour les autres formes pharmaceutiques (suspension buvable et solution à diluer pour perfusion) n'indiquent cependant aucune différence pertinente de profil de sécurité entre les patients adultes et les patients pédiatriques.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole en suspension buvable à une posologie pouvant atteindre jusqu'à 1600mg/jour, par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole en suspension buvable à raison de deux fois 1200mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.
Il n'existe pas d'antidote spécifique. Des mesures de soutien peuvent le cas échéant être envisagées. Le posaconazole n'est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC
J02AC04
Classe pharmacothérapeutique: antimycosique pour utilisation systémique; dérivé du triazole
Mécanisme d'action
Le posaconazole inhibe une enzyme, la lanostérol-14α-déméthylase (CYP51), qui agit comme catalyseur dans une phase essentielle de la biosynthèse de l'ergostérol.
Pharmacodynamique
Microbiologie:
Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
Concernant l'activité in vitro du posaconazole, on dispose des données figurant dans le Tableau 1, qui sont basées sur deux études de surveillance dans chacune desquelles >3000 isolats cliniques de champignons provenant du monde entier ont été analysés (isolats de levures et moisissures de 2014 et 2015 respectivement isolats de moisissures de 2010-2018). La signification clinique de ces données in vitro est toutefois inconnue.
Tableau 1: Activité in vitro du posaconazole face aux espèces fongiques

Les données microbiologiques indiquent que le posaconazole agit par ailleurs efficacement contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques ne sont disponibles qu'en nombre limité et ne permettent pas d'évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole contre ces agents pathogènes.
Résistances:
Il existe des isolats cliniques connus qui présentent une sensibilité réduite au posaconazole. Cette résistance résulte principalement de la survenue de substitutions dans la protéine cible, CYP51.
Relation PK/PD:
L'effet antimycosique du posaconazole est clairement dépendant des taux plasmatiques atteints. Pour l'obtention des concentrations plasmatiques adéquates, les schémas de dosage recommandés doivent être absolument respectés.
Associations avec d'autres antimycosiques:
L'utilisation concomitante de plusieurs antimycosiques ne devrait pas affecter l'efficacité du posaconazole ou des autres traitements. Il n'existe toutefois pas de données cliniques indiquant que les traitements d'association présentent des bénéfices supplémentaires.
Efficacité clinique
Les études d'efficacité dont les résultats sont décrits ci-après ont été réalisées avec la suspension buvable. Un bridging pharmacocinétique a été effectué pour les comprimés (voir ci-après).
Prévention d'infections fongiques invasives
Deux études contrôlées avec un principe actif, randomisées, à grande échelle ont analysé l'efficacité et la sécurité du posaconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez des patients présentant un risque élevé.
Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte, le posaconazole en suspension buvable (200mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée, en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200mg trois fois par jour) au fluconazole (400mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200mg deux fois par jour).
Dans l'étude sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299; p=0,0413).
Dans l'étude sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison (posaconazole 49/304 [16%] vs. fluconazole/itraconazole 67/298 [22%]; p=0,048). On a pu noter un avantage de survie tant lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354) que lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte dans l'analyse (p=0,0209).
Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (c'est-à-dire entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).
La proportion de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) jusqu'à 16 semaines après randomisation était de 5% sous posaconazole, de 9-11% dans les groupes de comparaison. Ici, la différence n'était significative statistiquement que dans l'étude sur les patients atteints d'AML ou de MDS (p=0,0031).
L'infection survenue la plus fréquemment dans les deux études des traitements préventifs était l'aspergillose. Les infections par Aspergillus étaient significativement moins nombreuses (1%) chez les patients recevant un traitement préventif par le posaconazole que dans les groupes de comparaison (environ 7%; p≤0,0059).
Infections fongiques invasives
Une étude non contrôlée a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole à raison de 800mg/jour en plusieurs doses chez n=51 patients au total présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole, ou chez des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe témoin externe, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe témoin externe était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.
Fusariose: 11 patients sur 24 présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 124 jours mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient soit une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole, soit une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 ont été considérés comme répondant au traitement.
Chromoblastomycose/mycétome: 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par le posaconazole pendant une durée médiane de 268 jours mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par un champignon de l'espèce Madurella.
Coccidioïdomycose: 11 patients sur 16 ont été traités avec succès par le posaconazole administré pendant une durée médiane de 296 jours mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des constatations cliniques présents en début du traitement).
Données obtenues avec les comprimés:
Au total, 230 patients ont participé à une étude multicentrique ouverte, non comparative, visant à étudier les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en comprimés. Ont été inclus dans l'étude: 1) des patients atteints d'AML ou du syndrome myélodysplasique (MDS), ayant reçu récemment une chimiothérapie cytotoxique et développé une neutropénie significative sur le plan clinique, ou chez qui on en attendait le développement (environ 60% de la population de l'étude), ou 2) des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques sous traitement immunodépresseur pour la prévention ou le traitement d'une réaction du greffon contre l'hôte (environ 40% de la population de l'étude). La population de l'étude correspondait donc à celle d'études réalisées sur la prévention des infections fongiques invasives avec la suspension buvable. Le traitement était le suivant: le 1er jour, 300mg de posaconazole deux fois dans la journée, puis 300mg une fois par jour. Les comprimés de posaconazole ont été administrés indépendamment des repas.
L'âge moyen des patients était de 51 ans (19-78 ans); parmi les patients, 62% étaient des hommes.
Au dosage de 300mg/jour, 90% des patients ont atteint à l'équilibre une Cavg comprise entre 500 et 2500ng/ml [Cavg = concentration moyenne de posaconazole à l'équilibre, calculée comme ASC/intervalle de dosage (24 heures)]. La Cavg moyenne à l'équilibre était de 1580ng/ml, 96% des patients ont atteint une Cavg ≥700ng/ml. Des valeurs de Cavg atteignant au maximum 9500ng/ml environ ont été observées.

Pharmacocinétique

Absorption
Le posaconazole en comprimés est absorbé avec un temps médian tmax de 4 à 5 heures. Dans le domaine des doses de 200 à 300mg, le posaconazole affiche une pharmacocinétique proportionnelle à la dose après administration unique ou répétée. Entre 300 et 400mg, l'exposition augmente de façon moins que proportionnelle à la dose.
La biodisponibilité orale absolue des comprimés de posaconazole (300mg) pris à jeun était de 54%.
Dans le cadre du schéma posologique recommandé (2x300mg le 1er jour, puis 300mg une fois par jour), des concentrations plasmatiques à l'équilibre ont été atteintes le 6e jour.
Influence de l'ingestion concomitante d'aliments sur l'absorption
Par rapport à une prise à jeun, l'ASC du posaconazole en comprimés lors d'un repas riche en graisses s'élève de ~50% et la Cmax de 16%. Lors de la prise avec un repas, le tmax a présenté une variabilité supérieure (fourchette: 5 à 24 h) à celle de la prise à jeun (fourchette: 3 à 8 h).
Distribution
Le posaconazole se lie en grande partie aux protéines (>98%), principalement à la sérumalbumine.
Le posaconazole a un volume de distribution moyen de 295 l.
Métabolisme
Le posaconazole n'a pas de principaux métabolites circulants. Les concentrations de posaconazole ne sont probablement pas modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. La plupart des métabolites circulants sont composés de glucuronoconjugués du posaconazole. Seules de faibles quantités de métabolites oxydés (produits par les CYP450) ont été observées.
Elimination
Après utilisation de posaconazole marqué au carbone 14, 77% de la dose radiomarquée ont été retrouvés dans les selles. La majeure partie était constituée de posaconazole inchangé (66% de la dose radiomarquée). 14% de la dose radiomarquée ont été éliminés par voie urinaire, <0,2% de la dose radiomarquée étant éliminé dans l'urine sous forme de posaconazole inchangé.
Après la prise des comprimés, le posaconazole est éliminé lentement, avec une demi-vie moyenne (t½) de 29 heures (entre 26 et 31 heures) et une clairance moyenne apparente de 7,5 et 11 l/h.
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés gastro-résistants n'a pas été étudiée dans la population pédiatrique.
Données pour Noxafil solution à diluer pour perfusion: le tableau 2 indique les moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques après administration de plusieurs doses à des patients pédiatriques neutropéniques âgés de 2 à <18 ans. Les patients, inclus dans deux groupes d'âge, ont reçu jusqu'à 6 mg/kg (max. 300 mg) 1x par jour (2x par jour le 1er jour) de Noxafil solution à diluer pour perfusion.
Tableau 2: Résumé des moyennes géométriques des paramètres pharmacocinétiques (% CV géométrique) à l'état d'équilibre après administration répétée de 6 mg/kg de Noxafil solution à diluer pour perfusion chez des patients pédiatriques présentant ou susceptibles de développer une neutropénie

Données pour Noxafil suspension buvable: après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.
Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu'à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.
Comme avec la solution pour perfusion, l'exposition chez les adolescents et les enfants plus âgés (7 à <18 ans) avait ici aussi tendance à être plus élevée que chez les enfants plus jeunes (2 à <7 ans).
Patients âgés
La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés est comparable chez des sujets jeunes et chez des sujets âgés. Sous suspension buvable, la Cmax était supérieure de 26% et l'ASC de 29% chez 24 sujets âgés, par rapport à leurs valeurs respectives mesurées chez 24 sujets âgés 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé chez des patients jeunes dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité était comparable à celui de patients âgés.
Troubles de la fonction rénale
Aucun impact sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole en suspension buvable n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale légers à modérés (n=18, ClCr ≥20ml/min/1,73m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variabilité considérable (>96% CV [coefficient de variation]) chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20ml/min/1,73m2) par rapport aux patients présentant des troubles de la fonction rénale plus légers (<40% CV). Du fait de la variabilité élevée de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent faire l'objet d'un contrôle plus étroit chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave.
Le posaconazole n'est pas dialysable.
Troubles de la fonction hépatique
Dans le cadre d'une étude réalisée sous posaconazole en suspension buvable auprès de patients (n=12) présentant des troubles de la fonction hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave. Les données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant des troubles de la fonction hépatique étant limitées, la prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez ces patients.
Poids
Des modèles pharmacocinétiques suggèrent la possibilité d'une exposition plus faible au posaconazole chez les patients de poids corporel >120kg.
Chez les patients de faible poids corporel (<60kg), notamment après greffe de cellules souches hématopoïétiques, il existe un risque de concentrations accrues de posaconazole en cas d'utilisation de Noxafil comprimés (voir «Posologie/mode d'emploi»).
Sexe
La pharmacocinétique de posaconazole est comparable chez l'homme et la femme. Il est inutile d'ajuster la dose de Noxafil en fonction du sexe.
Groupe ethnique
L'ASC et la Cmax du posaconazole étaient légèrement plus faibles (16%) chez les patients de peau noire que chez les patients de peau blanche. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les patients de peau blanche et de peau noire.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Comme pour les autres antimycosiques du type azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse des hormones stéroïdes ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées chez des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain.
Une phospholipidose neuronale a été observée chez des chiens traités pendant une période de 3 mois ou plus, chez lesquels l'exposition systémique était inférieure à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Ce constat n'a pas pu être fait chez des singes sous traitement chronique. Dans des études de douze mois visant à déterminer la neurotoxicité chez le chien et le singe, aucun effet sur les fonctions du système nerveux central ou périphérique n'a été décrit lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition atteinte avec des doses thérapeutiques.
Dans une étude de deux ans chez le rat, une phospholipidose pulmonaire ayant entraîné une dilatation et une obstruction des alvéoles a été observée. Un nombre accru de macrophages alvéolaires a été observé chez des singes dans le cas d'une exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée en cas de concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour d'insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation du poids du cœur a été constatée chez les singes en cas d'exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
Mutagénicité
Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des résorptions fœtales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la stéroïdogenèse.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

63240 (Swissmedic)

Présentation

Noxafil 100mg comprimés gastro-résistants: 24, 96 (B)

Titulaire de l’autorisation

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerne

Mise à jour de l’information

Février 2025
S-MK5592-T-photosens-ddi-fluclox-prac/RCN000027679-CH