Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
Comme pour les autres antimycosiques du type azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse des hormones stéroïdes ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées chez des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain.
Une phospholipidose neuronale a été observée chez des chiens traités pendant une période de 3 mois ou plus, chez lesquels l'exposition systémique était inférieure à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Ce constat n'a pas pu être fait chez des singes sous traitement chronique. Dans des études de douze mois visant à déterminer la neurotoxicité chez le chien et le singe, aucun effet sur les fonctions du système nerveux central ou périphérique n'a été décrit lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition atteinte avec des doses thérapeutiques.
Dans une étude de deux ans chez le rat, une phospholipidose pulmonaire ayant entraîné une dilatation et une obstruction des alvéoles a été observée. Un nombre accru de macrophages alvéolaires a été observé chez des singes dans le cas d'une exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée en cas de concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique lors de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour d'insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Une augmentation du poids du cœur a été constatée chez les singes en cas d'exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.
Mutagénicité
Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par le posaconazole a entraîné des résorptions fœtales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne de la progéniture et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'être humain. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour d'autres antimycosiques du type azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la stéroïdogenèse.