CompositionPrincipe actif: Acidum zoledronicum (ut A. Zoledronicum monohydricum).
Excipients: Natrii citras, Mannitolum, Aqua ad inject.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéSolution pour perfusion, 5 mg d’Acidum Zoledronicum anhydricum pour 100 ml.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de l’ostéoporose chez les femmes postménopausées.
Traitement de la maladie de Paget de l’os (Osteodystrophia deformans).
Posologie/Mode d’emploiZolédronat-Acino Ostéo 5 mg doit être administré à une vitesse de perfusion constante pendant au moins 15 minutes.
En ce qui concerne le traitement adjuvant par calcium et vitamine D, voir «Mises en garde et précautions».
En cas d'ostéoporose, une perfusion intraveineuse de 5 mg de Zolédronat-Acino Ostéo sous forme de dose unitaire est recommandée une fois par an.
On ne dispose pas à ce jour de suffisamment d’expérience concernant un traitement d’une durée de plus de trois ans.
Pour le traitement de l’ostéopénie chez les femmes postménopausées, le schéma recommandé comprend une seule perfusion intraveineuse de 5 mg de Zolédronat-Acino Ostéo. Une évalutation annuelle du risque de fracture des patientes et de la réponse au traitement est décisive pour une répétition éventuelle du traitement.
Pour le traitement de la maladie de Paget, une perfusion intraveineuse unique de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg est recommandée.
On ne dispose pas d’expérience concernant l’efficacité et la sécurité d’emploi d’une répétition du traitement (après 1 an). Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg ne doit être prescrit que par des médecins ayant de l’expérience dans le traitement de la maladie de Paget.
Populations particulières
Patients atteints de troubles de la fonction rénale
Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine <35 ml/min. (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Une clairance de la créatinine de 35 ml/min. ou plus ne nécessite pas d’adaptation posologique particulière.
Patients atteints d’insuffisance hépatique
Cette situation ne nécessite pas d’adaptation posologique.
Patients âgés de 65 ans ou plus
Cette situation ne nécessite pas d’adaptation posologique car chez les patients âgés, la biodisponibilité, la distribution et l’élimination sont similaires à celles rencontrées chez les sujets plus jeunes.
Enfants et adolescents
En raison de l’absence de données relatives à la sécurité et l’efficacité, Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg n’est pas recommandé aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Contre-indicationsTroubles sévères de la fonction rénale avec clairance de la créatinine < 35 ml/min.
Hypersensibilité au principe actif, à l’un des excipients ou à d’autres biphosphonates.
Hypocalcémie.
Grossesse et allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
Mises en garde et précautionsZolédronat-Acino Ostéo 5 mg contient le principe actif acide zolédronique qui est utilisé en oncologie. Les patients déjà traités par l’acide zolédronique ne doivent pas être traités par Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg.
Troubles de la fonction rénale
L’emploi de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg est contre-indiqué chez les patients atteints de troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35ml/min.) en raison du risque de défaillance rénale.
Des troubles de la fonction rénale ont été observés après l’administration de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg (voir rubrique «Effets indésirables»), en particulier chez les patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d’autres risques, y compris un âge avancé, une utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant (voir rubrique «Interactions») ou une déshydratation apparue après l’administration d’acide zolédronique. Une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou une défaillance rénale à issue fatale s’est produite dans de rares cas chez des patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale ou d’autres facteurs de risques parmi ceux décrits ci-dessus.
Les mesures de précaution suivantes doivent être observées afin de diminuer le risque d’effet secondaire rénal:
La clairance de la créatinine doit être calculée avant chaque administration d’une dose de Zolédronat-Acino Ostéo d’après la formule de Cockroft-Gault [(140 – âge du patient en années) × poids du patient en kg] : [72 × créatininémie en mg/dl) × (0,85, chez les femmes).
Une élévation transitoire de la créatininémie peut être plus importante chez les patients présentant un trouble préexistant de la fonction rénale. La créatininémie doit être surveillée chez les patients à risque.
La période de latence entre le début du traitement et l’apparition de troubles aigus de la fonction rénale était dans la majorité des cas de deux semaines après la perfusion de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg.
Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg doit être utilisé avec prudence lors de l’utilisation concomitante d’autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale (p. ex. les AINS, les diurétiques, les aminoglycosides et les produits de contraste radiologiques; voir rubrique «Interactions»).
Les patients, et particulièrement les patients âgés et ceux sous traitement diurétique, doivent être hydratés de façon adéquate avant l’administration de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg.
Une dose unitaire de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d’au moins 15 minutes (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Une hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement par Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg par des apports appropriés en calcium et en vitamine D (cf. «Contre-indications»). Les autres troubles se rapportant à l’équilibre minéral doivent également être traités de manière efficace (p. ex. réserves diminuées d’hormone parathyroïdienne, chirurgie de la thyroïde, chirurgie des parathyroïdes, malabsorption intestinale du calcium). Le médecin décide, le cas échéant, d’une surveillance clinique chez ces patients.
Une prise suffisante de calcium et de vitamine D est importante pour la néoformation osseuse lors d’un traitement par les biphosphonates; il est par conséquent recommandé de pourvoir à des apports supplémentaires.
Chez les patients ayant subi une fracture du col du fémur récemment, l’administration de 50'000 à 125'000 UI de vitamine D3 (par voie orale ou IM) est recommandée avant la perfusion de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg.
La maladie de Paget se caractérise par un remaniement accéléré de la matière osseuse. Des apports suffisants en calcium et en vitamine D sont particulièrement importants dans ce cas. Au cours des 10 premiers jours suivant l’administration de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg, ces patients devraient recevoir chaque jour 1’000 mg de calcium et une dose journalière de vitamine D. En raison de la rapidité de l’apparition de l’effet de l’acide zolédronique sur le remaniement osseux, une hypocalcémie passagère, parfois symptomatique, peut survenir; son maximum se produit habituellement au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion.
Les patients doivent être informés des symptômes de l’hypocalcémie et être surveillés cliniquement de manière appropriée durant cette période à risque.
On a rapporté quelques cas rares de douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires graves et parfois invalidantes chez des patients ayant reçu des biphosphonates (y compris Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg).
Des cas d’ostéonécrose maxillaire ont été rapportés, en premier lieu chez des patients cancéreux qui ont reçu un traitement contenant des biphosphonates. Les facteurs de risque pour le développement d’ostéonécroses au niveau maxillaire sont un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, un traitement par des corticostéroïdes, une mauvaise hygiène buccale et des infections locales, y compris l’ostéomyélite. Bon nombre de ces patients ont également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes. La plupart des cas qui ont été signalés ont été associés à des interventions chirurgicales dentaires comme p. ex. l’extraction de dents ou à des affections dentaires déjà présentes. Bon nombre d’entre eux présentaient des signes d’infections locales, y compris une ostéomyélite.
Des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires, ont été rapportées au cours du traitement par des bisphosphonates, en particulier chez des patients ayant reçu un traitement antiostéoporotique au long cours. Ces fractures transversales ou obliques peuvent survenir à un endroit quelconque du fémur, entre le petit trochanter et les condyles fémoraux. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou en l’absence de traumatisme. Certains patients présentaient déjà des douleurs au niveau de la cuisse ou de l’aine pendant des semaines ou des mois, avant l’apparition d’une fracture fémorale complète.
Les fractures étant souvent bilatérales, une fracture controlatérale doit être recherchée chez les patients traités par des bisphosphonates et ayant déjà souffert d’une fracture du col du fémur. En outre, une mauvaise guérison de ces fractures a également été rapportée. Il faut envisager l’arrêt du traitement par les bisphosphonates après avoir examiné le patient, sur la base d’une évaluation du rapport bénéfice/risques individuelle. Aucun lien de causalité n’a été retrouvé à ce jour, étant donné que de telles fractures surviennent également chez les patients n’ayant pas été traités par des bisphosphonates.
Il faut demander aux patients traités par des bisphosphonates (dont Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg) de consulter un médecin en cas de sensation douloureuse dans la cuisse, la hanche ou la région de l’aine; tout patient présentant de tels symptômes doit être examiné dans le but de rechercher d’éventuelles fractures fémorales.
Les patients qui présentent des facteurs de risque (p. ex. cancer, chimiothérapie, corticostéroïdes, mauvaise hygiène buccale) devraient être soumis à un examen dentaire, tout en tenant compte d’une prévention médico-dentaire appropriée, avant de débuter un traitement par biphosphonates. Pendant le traitement, il convient si possible d’éviter de pratiquer des interventions dentaires invasives. Une intervention dentaire peut péjorer la situation chez les patients ayant développé une ostéonécrose maxillaire pendant le traitement par des biphosphonates.
En général
La fréquence de survenue de symptômes associés à des médicaments, qui apparaissent au cours des trois premiers jours suivant l’administration de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg, peut être réduite par la prise de paracétamol ou d’ibuprofène peu après la perfusion de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg.
InteractionsDes études spécifiques portant sur les interactions médicamenteuses n’ont pas été conduites avec l’acide zolédronique. L’acide zolédronique n’est pas métabolisé par voie systémique et, in vitro, il n’influence pas les enzymes humains basés sur le cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»). L’acide zolédronique ne se lie que faiblement aux protéines plasmatiques, ce qui rend improbable les interactions par déplacement de médicaments se liant aux protéines à un taux élevé.
L’élimination de l’acide zolédronique s’effectue par voie rénale. La prudence est de rigueur lorsque Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg est utilisé en même temps que d’autres médicaments qui peuvent influencer la fonction rénale d’une façon significative (p. ex. les aminoglycosides ou les diurétiques qui peuvent entraîner une déshydratation) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, l’exposition systémique à des médicaments associés principalement éliminés par voie rénale peut être augmentée.
Grossesse/AllaitementOn ne dispose pas de données relatives à l’utilisation d’acide zolédronique chez les femmes enceintes. Les études expérimentales sur l’animal ont montré la présence d’effets toxiques sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l’humain n’est pas connu. Il n’est par ailleurs pas connu si l’acide zolédronique passe dans le lait maternel. Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg est contre-indiqué chez les femmes enceintes et pendant l’allaitement (cf. «Contre-indications»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesOn ne dispose d’aucune information qui indiquerait que Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg influence l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.
Effets indésirablesLes symptômes suivants ont été observés le plus souvent suite à l’administration de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg et se sont manifestés pour la plupart dans les 3 jours suivant l’administration: fièvre (18,1%), myalgie (9,4%), symptômes pseudogrippaux (7,8%), arthralgie (6,8%) et céphalées (6,5%). La majorité des symptômes étaient de nature légère à modérée et ont disparu en l’espace de 3 jours.
La fréquence de ces symptômes peut, si nécessaire, être réduite par l’administration de paracétamol ou d’ibuprofène peu après l’administration de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg.
Très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), occasionnel (>1/1’000, <1/100), rare (>1/10’000, <1/1’000), très rare (<1/10’000), «inconnu» (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Troubles du système immunitaire
Des réactions d’hypersensibilité, y compris de rares cas de bronchoconstriction, d’urticaire et d’angiœdème et de très rares cas de réaction/choc anaphylactique ont été rapportés.
Infections
Occasionnels: influenza, rhinopharyngite.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Occasionnel: anémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnels: anorexie, baisse de l’appétit, hypocalcémie.
Troubles psychiatriques
Occasionnels: insomnie, anxiété.
Troubles du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertiges.
Occasionnels: léthargie, paresthésie, hypoesthésie, somnolence, tremblement, syncope, dysgueusie.
Troubles oculaires
Occasionnels: conjonctivite, douleurs oculaires, vision trouble.
Rares: uvéite, épisclérite, iritis.
Inconnu: sclérite et inflammation de l’orbite.
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
Occasionnel: vertiges.
Troubles cardiovasculaires
Occasionnels: hypertension, flush, fibrillation auriculaire.
Inconnu: hypotension (certains patients présentaient des facteurs de risque sous-jacents).
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Occasionnels: toux, dyspnée.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées, vomissements, diarrhée.
Occasionnels: dyspepsie, douleurs épigastriques, douleurs abdominales, reflux gastroœsophagien, constipation, sécheresse buccale, œsophagite, gastrite.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquent: sueurs nocturnes.
Occasionnels: rash, hyperhidrose, érythème, prurit.
Troubles musculosquelettiques
Fréquents: myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, douleurs dorsales, douleurs au niveau des extrémités, douleurs maxillaires.
Occasionnels: douleurs au niveau de la nuque, raideur musculo-squelettique, tuméfaction des articulations, spasmes musculaires, douleurs de l’épaule, douleurs musculo-squelettiques au niveau du thorax, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire, douleurs aux flancs.
Cas isolés: ostéonécrose maxillaire.
Inconnu: des fractures fémorales atypiques, sous-trochantériennes et diaphysaires (effet de classe des bisphosphonates) ont été rapportées chez des patients traités par des bisphosphonates (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnels: augmentation de la créatininémie, pollakiurie, protéinurie.
Dans de rares cas**, une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou une défaillance rénale à l’issue fatale a été rapportée chez des patients présentant une dysfonction rénale préexistante ou d’autres facteurs de risque, comme p. ex. un âge avancé, une utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant ou une déshydratation au cours de la période qui a suivi la perfusion.
** Sur la base de rapports postérieurs à l’introduction sur le marché. La fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles.
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Très fréquente: fièvre (13,8%).
Fréquents: symptômes pseudo-grippaux, sensation de froid, fatigue, asthénie, douleurs, sensation de malaise.
Occasionnels: œdèmes périphériques, soif, réaction de la phase aiguë, douleurs thoraciques non cardiaques, réactions au site d’application telles que rougeur, tuméfaction et/ou douleurs.
Inconnus: déshydratation en raison de symptômes qui se sont produits après la perfusion tels que fièvre, vomissements et diarrhée.
SurdosageOn ne dispose d’aucune expérience sur les intoxications aiguës par Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg. Les patients qui auraient reçu une dose supérieure à celle recommandée doivent être surveillés soigneusement. Une hypocalcémie cliniquement significative doit être corrigée par perfusion de gluconate de calcium.
Propriétés/EffetsCode ATC: M05BA08
Mécanisme d’action
L’acide zolédronique appartient à la classe des biphosphonates azotés et agit en premier lieu sur l’os. Il s’agit d’un inhibiteur de la résorption osseuse par les ostéoclastes.
L’effet sélectif des biphosphonates sur l’os se base sur leur haute affinité pour l’os minéralisé. Après administration intraveineuse, l’acide zolédronique se concentre rapidement dans l’os et, notamment, comme les autres biphosphonates, préférentiellement aux sites de remaniement osseux important. Au niveau moléculaire, l’acide zolédronique agit principalement sur l’enzyme farnésylpyrophosphate synthétase des ostéoclastes, ce qui n’exclut cependant pas la possibilité d’autres mécanismes d’action. La relative longue durée d’action de l’acide zolédronique résulte de sa haute affinité de liaison pour le site de liaison catalytique de la farnésylpyrophosphate synthétase et de sa haute affinité pour les substances minérales osseuses.
Les études à long terme ont montré une inhibition de la résorption osseuse par l’acide zolédronique sans que la formation osseuse, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os ne soient influencées négativement. Les données histomorphométriques ont révélé une diminution dose-dépendante de l’activité des ostéoclastes ainsi qu’une activation moins fréquente de nouveaux sites de remaniement osseux dans l’os spongieux et l’os compact.
Efficacité clinique
Ostéoporose postménopausique
Lors d’une étude en double aveugle, randomisée contre placebo, 7’736 femmes âgées entre 65 et 89 ans et présentant soit un score T de densité minérale osseuse ≤–1,5 pour le col du fémur et au moins deux fractures vertébrales légères ou une fracture vertébrale moyennement grave, soit un score T de DMO ≤–2,5 pour le col du fémur avec ou sans signe d’une fracture vertébrale existante ont reçu 5 mg d’acide zolédronique une fois par pendant trois années consécutives.
Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (1’000 à 1’500 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 1’200 UI). Dans la strate I (acide zolédronique 3’045, placebo 3’039), aucune autre médication contre l’ostéoporose n’était autorisée, les patientes de la strate II (acide zolédronique 830; placebo 822) étaient autorisées à recevoir un traitement anti-ostéoporotique complémentaire, à l’exclusion d’autres biphosphonates. Les deux variables d’évaluation primaire de l’efficacité étaient l’incidence des fractures vertébrales morphométriques après 3 ans dans la strate I et l’incidence des fractures de la hanche sur une durée médiane de 3 ans dans toute la population de l’étude.
Concernant l’incidence des fractures vertébrales morphométriques, une évaluation a été possible chez 5’661 patientes de la strate I. L’acide zolédronique a significativement réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale (une ou plusieurs vertèbres) sur 3 ans: les résultats étaient de 3,3% sous acide zolédronique vs 10,9% sous placebo, (p <0,0001, RR 0,30 [IC 0,24, 0,38]).
Le taux d’incidence des fractures de la hanche a été de 1,44% chez les patientes sous acide zolédronique et, comparativement, de 2,49% chez les patientes sous placebo (p= 0,0024). La réduction du risque était de 40% dans la strate I et de 42% dans la strate II.
Des fractures cliniques sont survenues chez 8,4% des patientes sous acide zolédronique vs 12,8% sous placebo (p <0,0001), des fractures vertébrales cliniques chez 0,5% vs 2,6% (p <0,0001) et des fractures périphériques chez 8,0% vs 10,7% des patientes (p <0,001).
L’acide zolédronique a significativement augmenté la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, des hanches et du radius distal par rapport au placebo à tous les moments de mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Comparé au placebo, le traitement par acide zolédronique pendant 3 ans a conduit à une augmentation de la DMO de 6,7% au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de 6,0% au niveau des hanches, de 5,1% au niveau du col du fémur et de 3,2% au niveau du radius distal.
Des analyses histomorphométriques ont été réalisées dans un sous-groupe de l’étude (n= 89). Elles ont fourni des valeurs significativement meilleures pour l’acide zolédronique que pour le placebo.
Après 3 ans, la diminution de la taille corporelle était plus faible sous acide zolédronique que sous placebo (4,2 mm vs 7,0 mm, p <0,0001).
L’acide zolédronique a permis de réduire, par rapport au placebo, aussi bien le nombre de jours d’activité réduite que le nombre de jours d’alitement suite à des fractures (p <0,01 pour tous ces critères).
Maladie de Paget
L’efficacité a été étudiée dans deux études en double aveugle portant sur 357 patients atteints de la maladie de Paget. Ces études ont comparé l’effet d’une administration unique de 5 mg d’acide zolédronique par voie IV et d’un traitement oral par 30 mg de risédronate durant 60 jours. La moitié des patients avaient déjà été traités auparavant par des biphosphonates. La population de l’étude était composée majoritairement d’hommes d’un âge moyen de 70 ans. 26,7% des patients présentaient des antécédents de fractures ou une perte auditive.
Le critère d’évaluation primaire était le taux de patients répondants. La définition de la réponse était «soit la normalisation des taux sériques de phosphatase alcaline, soit une diminution d’au moins 75% des taux de phosphatase alcaline spécifique à l’os après 6 mois». Dans les deux études, le taux de réponse a été significativement plus élevé pour l’acide zolédronique que pour le risédronate (97% vs 73% dans une des études, 95% vs 75% dans l’autre, p <0,0001). Les résultats étaient également significativement meilleurs pour l’acide zolédronique en ce qui concerne les critères d’évaluation secondaires (marqueurs biochimiques osseux comme le télopeptide C ou le propeptide N-terminal du collagène de type 1) et la réduction moyenne ou la normalisation des taux de phosphatase alcaline.
La réponse thérapeutique est restée maintenue chez 141 de 143 patients qui ont été suivis en moyenne pendant 18 mois.
L’effet sur les douleurs dues à la maladie n’a pas été suffisamment étudié.
Vu la courte durée d’étude de 6 mois, il n’y a pas de données quant à un effet sur les fractures.
L’effet sur le remaniement osseux de l’os sain a été apprécié chez 7 patients atteints de la maladie de Paget 6 mois après l’administration de 5 mg d’acide zolédronique. Les biopsies osseuses ont montré un tissu qualitativement sain sans perturbation du remaniement osseux et sans défaut de minéralisation. L’effet sur le remaniement osseux pathologique n’a pas été étudié par des données histomorphométriques basées sur des biopsies osseuses.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les taux plasmatiques du principe actif s’élèvent rapidement et le taux maximal est atteint à la fin de la perfusion.
Distribution
Après les premières 24 heures, on retrouve 39 ± 16% de la dose administrée dans les urines tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux. Le principe actif est ensuite très lentement relâché par le tissu osseux dans la circulation et est éliminé par voie rénale. L’acide zolédronique ne se lie aux protéines plasmatiques qu’à un taux d’environ 43–55% et ce taux de liaison ne dépend pas de sa concentration.
Métabolisme
L’acide zolédronique n’est pas métabolisé. La clairance totale ne dépend pas de la dose administrée et s’élève à 5,04 ± 2,5 l/h. Elle n’est influencée ni par le sexe ni par l’âge ni par l’ethnie ni par la masse corporelle.
L’acide zolédronique se lie principalement au tissu osseux. L’absorption dans les os est typique de tous les bisphosphonates et elle est vraisemblablement une conséquence de leur similitude structurelle avec le pyrophosphate. Comme pour les autres bisphosphonates, le temps de rétention de l’acide zolédronique dans les os est très long.
Élimination
L’élimination de l’acide zolédronique s’effectue sous forme inchangée par voie rénale. L’acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé en trois phases: une première élimination rapide biphasique de la circulation avec des demi-vies t½α de 0,24 h et t½β de 1,87 h, suivie d’une phase lente avec une demi-vie d’élimination terminale t½γ de 146 h. Une accumulation du principe actif dans le plasma n’a pas été observée après administration répétée tous les 28 jours.
Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance rénale de l’acide zolédronique est corrélée avec la clairance de la créatinine et correspond notamment à 75 ± 33% de celle-ci. Chez les 64 patients étudiés, elle s’est élevée à 84 ± 29 ml/min. en moyenne (étendue entre 22 et 143 ml/min.). Lors d’insuffisance rénale légère à modérée, on a observé une légère augmentation d’environ 30–40% de l’aire sous la courbe entre 0 et 24 h (AUC(0–24 h)) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale, et, indépendamment de la fonction rénale, on n’a pas observé d’accumulation du principe actif après administration répétée. On peut donc en conclure qu’une adaptation de la dose d’acide zolédronique n’est pas nécessaire lors d’insuffisance rénale légère (Cl = 50–80 ml/min.) ou modérée (Cl = 30–50 ml/min.).
Données précliniquesToxicologie de la reproduction
Les études tératologiques ont été conduites sur deux espèces, toujours par application sous-cutanée. Chez le rat, on a observé une tératogénicité à partir de doses de 0,2 mg/kg de poids corporel (PC) qui s’est manifestée par des malformations externes et internes (viscérales) ainsi que des malformations du squelette. À la plus petite dose étudiée chez le rat (0,01 mg/kg PC), on a observé un déroulement anormal de la mise bas (dystocie). Chez le lapin, on n’a pas observé d’effets tératogènes sur les embryons et les fœtus; cependant, en raison de l’abaissement des taux sériques de calcium, on a constaté une toxicité prononcée chez les femelles portantes à des doses de 0,1 mg/kg.
Mutagénicité et carcinogénicité
L’acide zolédronique ne s’est pas révélé être mutagène lors des essais portant sur la mutagénicité. Les tests de carcinogénicité n’ont montré aucun indice de potentiel carcinogène.
Remarques particulièresIncompatibilités
La solution pour perfusion Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium ni avec d’autres solutions contenant des cations bivalents.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg est à conserver hors de la portée des enfants et à température ambiante (15–25° C) dans l’emballage original.
La préparation ne contient pas d’agents conservateurs. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture de l’emballage.
Remarques concernant la manipulation
Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments ou administré avec eux par la même voie intraveineuse. L’utilisation de Zolédronat-Acino Ostéo 5 mg (solution pour perfusion prête à l’emploi, 5 mg dans 100 ml) nécessite l’utilisation d’une tubulure de perfusion séparée aérée ainsi qu’une vitesse de perfusion constante. La durée de perfusion doit être d’au moins 15 minutes (voir «Mises en garde et précautions»). Lors de conservation au réfrigérateur, veiller à laisser la solution se réchauffer à température ambiante avant d’appliquer la perfusion. La préparation de la perfusion doit être effectuée dans des conditions aseptiques.
Strictement pour usage unique. Un éventuel reste de solution devra être jeté. N’utilisez la solution que si elle est parfaitement limpide et sans coloration.
Numéro d’autorisation63257 (Swissmedic).
PrésentationZolédronat-Acino Ostéo 5 mg, solution pour perfusion: 1 (B)
Titulaire de l’autorisationAcino Pharma AG, Liesberg
Mise à jour de l’informationOctobre 2011.
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