Propriétés/Effets

Code ATC: M05BA08
Mécanisme d’action
L’acide zolédronique appartient à la classe des biphosphonates azotés et agit en premier lieu sur l’os. Il s’agit d’un inhibiteur de la résorption osseuse par les ostéoclastes.
L’effet sélectif des biphosphonates sur l’os se base sur leur haute affinité pour l’os minéralisé. Après administration intraveineuse, l’acide zolédronique se concentre rapidement dans l’os et, notamment, comme les autres biphosphonates, préférentiellement aux sites de remaniement osseux important. Au niveau moléculaire, l’acide zolédronique agit principalement sur l’enzyme farnésylpyrophosphate synthétase des ostéoclastes, ce qui n’exclut cependant pas la possibilité d’autres mécanismes d’action. La relative longue durée d’action de l’acide zolédronique résulte de sa haute affinité de liaison pour le site de liaison catalytique de la farnésylpyrophosphate synthétase et de sa haute affinité pour les substances minérales osseuses.
Les études à long terme ont montré une inhibition de la résorption osseuse par l’acide zolédronique sans que la formation osseuse, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os ne soient influencées négativement. Les données histomorphométriques ont révélé une diminution dose-dépendante de l’activité des ostéoclastes ainsi qu’une activation moins fréquente de nouveaux sites de remaniement osseux dans l’os spongieux et l’os compact.
Efficacité clinique
Ostéoporose postménopausique
Lors d’une étude en double aveugle, randomisée contre placebo, 7’736 femmes âgées entre 65 et 89 ans et présentant soit un score T de densité minérale osseuse ≤–1,5 pour le col du fémur et au moins deux fractures vertébrales légères ou une fracture vertébrale moyennement grave, soit un score T de DMO ≤–2,5 pour le col du fémur avec ou sans signe d’une fracture vertébrale existante ont reçu 5 mg d’acide zolédronique une fois par pendant trois années consécutives.
Toutes les femmes ont reçu quotidiennement des suppléments de calcium (1’000 à 1’500 mg de calcium élémentaire) et de vitamine D (400 à 1’200 UI). Dans la strate I (acide zolédronique 3’045, placebo 3’039), aucune autre médication contre l’ostéoporose n’était autorisée, les patientes de la strate II (acide zolédronique 830; placebo 822) étaient autorisées à recevoir un traitement anti-ostéoporotique complémentaire, à l’exclusion d’autres biphosphonates. Les deux variables d’évaluation primaire de l’efficacité étaient l’incidence des fractures vertébrales morphométriques après 3 ans dans la strate I et l’incidence des fractures de la hanche sur une durée médiane de 3 ans dans toute la population de l’étude.
Concernant l’incidence des fractures vertébrales morphométriques, une évaluation a été possible chez 5’661 patientes de la strate I. L’acide zolédronique a significativement réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale (une ou plusieurs vertèbres) sur 3 ans: les résultats étaient de 3,3% sous acide zolédronique vs 10,9% sous placebo, (p <0,0001, RR 0,30 [IC 0,24, 0,38]).
Le taux d’incidence des fractures de la hanche a été de 1,44% chez les patientes sous acide zolédronique et, comparativement, de 2,49% chez les patientes sous placebo (p= 0,0024). La réduction du risque était de 40% dans la strate I et de 42% dans la strate II.
Des fractures cliniques sont survenues chez 8,4% des patientes sous acide zolédronique vs 12,8% sous placebo (p <0,0001), des fractures vertébrales cliniques chez 0,5% vs 2,6% (p <0,0001) et des fractures périphériques chez 8,0% vs 10,7% des patientes (p <0,001).
L’acide zolédronique a significativement augmenté la DMO au niveau de la colonne vertébrale lombaire, des hanches et du radius distal par rapport au placebo à tous les moments de mesure (6, 12, 24 et 36 mois). Comparé au placebo, le traitement par acide zolédronique pendant 3 ans a conduit à une augmentation de la DMO de 6,7% au niveau de la colonne vertébrale lombaire, de 6,0% au niveau des hanches, de 5,1% au niveau du col du fémur et de 3,2% au niveau du radius distal.
Des analyses histomorphométriques ont été réalisées dans un sous-groupe de l’étude (n= 89). Elles ont fourni des valeurs significativement meilleures pour l’acide zolédronique que pour le placebo.
Après 3 ans, la diminution de la taille corporelle était plus faible sous acide zolédronique que sous placebo (4,2 mm vs 7,0 mm, p <0,0001).
L’acide zolédronique a permis de réduire, par rapport au placebo, aussi bien le nombre de jours d’activité réduite que le nombre de jours d’alitement suite à des fractures (p <0,01 pour tous ces critères).
Maladie de Paget
L’efficacité a été étudiée dans deux études en double aveugle portant sur 357 patients atteints de la maladie de Paget. Ces études ont comparé l’effet d’une administration unique de 5 mg d’acide zolédronique par voie IV et d’un traitement oral par 30 mg de risédronate durant 60 jours. La moitié des patients avaient déjà été traités auparavant par des biphosphonates. La population de l’étude était composée majoritairement d’hommes d’un âge moyen de 70 ans. 26,7% des patients présentaient des antécédents de fractures ou une perte auditive.
Le critère d’évaluation primaire était le taux de patients répondants. La définition de la réponse était «soit la normalisation des taux sériques de phosphatase alcaline, soit une diminution d’au moins 75% des taux de phosphatase alcaline spécifique à l’os après 6 mois». Dans les deux études, le taux de réponse a été significativement plus élevé pour l’acide zolédronique que pour le risédronate (97% vs 73% dans une des études, 95% vs 75% dans l’autre, p <0,0001). Les résultats étaient également significativement meilleurs pour l’acide zolédronique en ce qui concerne les critères d’évaluation secondaires (marqueurs biochimiques osseux comme le télopeptide C ou le propeptide N-terminal du collagène de type 1) et la réduction moyenne ou la normalisation des taux de phosphatase alcaline.
La réponse thérapeutique est restée maintenue chez 141 de 143 patients qui ont été suivis en moyenne pendant 18 mois.
L’effet sur les douleurs dues à la maladie n’a pas été suffisamment étudié.
Vu la courte durée d’étude de 6 mois, il n’y a pas de données quant à un effet sur les fractures.
L’effet sur le remaniement osseux de l’os sain a été apprécié chez 7 patients atteints de la maladie de Paget 6 mois après l’administration de 5 mg d’acide zolédronique. Les biopsies osseuses ont montré un tissu qualitativement sain sans perturbation du remaniement osseux et sans défaut de minéralisation. L’effet sur le remaniement osseux pathologique n’a pas été étudié par des données histomorphométriques basées sur des biopsies osseuses.