Pharmacocinétique

Absorption
Injection intramusculaire
Après l'administration de Flector 75 mg par voie intramusculaire l'absorption est rapide et une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,60 ± 0,96 μg/ml est atteinte au bout de 34 minutes. L'AUC est de 250,07 ± 46,89 μg/ml×min. L'injection intramusculaire de diclofénac 75 mg/3 ml a produit des niveaux plasmatiques absolument similaires avec une concentration plasmatique maximale moyenne de 2,24 ± 0,57 μg/ml atteinte au bout de 27 minutes et l'AUC0-t de 246,70 ± 39,74 μg/ml×min.
Injection sous-cutanée
Après l'administration de Flector 75 mg par voie sous-cutanée, l'absorption est rapide et la concentration plasmatique maximale moyenne de 2,138 ± 0,646 μg/ml est atteinte en 40 minutes. L'AUC0-t est de 261,94 ± 53,29 μg/ml× min. Lors d'études cliniques comparatives sur le diclofénac 75 mg/3 ml administré par voie intramusculaire, la concentration plasmatique maximale moyenne est 2,242 ± 0,566 μg/ml au bout de 27 minutes et l'AUC0-t est de 246,70 ± 39,74 μg/ml×min.
Une administration sous-cutanée de Flector 75 mg/1 ml était ainsi bioéquivalente à une administration intramusculaire de diclofénac 75 mg/3 ml en termes d'AUC et de Cmax. L'AUC après administration sous-cutanée est environ deux fois plus importante que l'AUC après administration par voie orale ou rectale, car cette voie d'administration évite le métabolisme de premier passage.
La linéarité du dosage en termes d'AUC et de Cmax après administration sous-cutanée a été démontrée. La Cmax par contre n'était pas proportionnelle au dosage, avec des valeurs moyennes de Cmax de 1090 ng/ml, 1648,9 ng/ml et 1851,1 ng/ml pour des dosages de respectivement 25 mg, 50 mg et 75 mg de Flector.
Injection intraveineuse en bolus
Après l'administration de Flector 75 mg/1 ml par bolus intraveineux, l'absorption commence immédiatement et une concentration plasmatique maximale moyenne d'environ 16,505 ± 2,829 μg/ml est atteinte en 3 minutes. Dans des études pharmacocinétiques comparatives, le diclofénac a été mesuré dans le plasma jusqu'à 8 heures après la dose. Le bolus i.v. Flector 75 mg/1 ml s'est révélé bioéquivalent à l'application intraveineuse d'une ampoule de 75 mg/3 ml de diclofénac administrée en perfusion i.v. (100 ml) de 30 minutes en ce qui concerne l'exposition systémique (AUC0-t: 5193,46 ± 1285 ng/ml×h et 4584,13 ± 1014,20 ng/ml×h pour Flector, resp. diclofénac 75 mg/3 ml), mais avec un taux d'absorption beaucoup plus élevé (Cmax pour la perfusion de diclofénac 75 mg/3 ml était de 6,117 ± 1,051 μg/ml). Selon la littérature, la concentration plasmatique maximale (Cmax) de Flector après injection intraveineuse en bolus s'est révélée comparable à une similaire solution injectable de diclofénac sodique et hydroxylpropyl-β-cyclodextrine (75 mg/2 ml, Cmax: 15,147 ± 2,829 μg/ml) administrée par la même voie.
L'AUC du diclofénac après l'administration d'un bolus intraveineux est env. deux fois plus élevée qu'après l'administration orale ou rectale, car le métabolisme de premier passage est contourné.
Distribution
Le diclofénac est lié à 99,7 % aux protéines sériques, principalement à l'albumine (99,4 %). Le diclofénac pénètre dans le liquide synovial, où les concentrations maximales sont atteintes 2-4 h après le pic plasmatique. La demi-vie d'élimination du liquide synovial est de 3-6 h. Déjà deux heures après le pic plasmatique, les concentrations de principe actif dans le liquide synovial sont plus élevées que dans les concentrations plasmatiques et le restent pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 h.
Métabolisme
La biotransformation du diclofénac s'effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée, mais surtout par hydroxylation et par méthoxylation simples et multiples, entraînant la formation de différents métabolites phénoliques (3'-hydroxy, 4'-hydroxy, 5-hydroxy, 4',5-dihydroxy et 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac) qui ensuite sont en grande partie conjugués à l'acide glucuronique.
Deux de ces métabolites phénoliques sont pharmacologiquement actifs, quoique nettement moins que le diclofénac.
Élimination
La clairance plasmatique systémique du diclofénac est de 263 ± 56 ml/min (moyenne ± écart-type). La demi-vie plasmatique terminale est de 1-2 h. Quatre parmi les métabolites, dont les deux actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1-3 h. En revanche, le métabolite 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac a une demi-vie nettement plus longue, mais il est pratiquement inactif.
Environ 60 % de la dose administrée est éliminée dans les urines sous forme de métabolites. Moins de 1 % est excrétée sous forme inchangée. Le reste est éliminé sous forme de métabolites, par la bile dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune différence significative liée à l'âge des patients de l'absorption, du métabolisme ou de l'excrétion du médicament n'a été observée.
Insuffisance hépatique
En présence d'une insuffisance hépatique (hépatite chronique ou cirrhose compensée), la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est sain.
Insuffisance rénale
Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique administrée selon le schéma posologique habituel ne permet pas de conclure à une accumulation du principe actif inchangé. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, la concentration plasmatique des métabolites à l'état d'équilibre est environ quatre fois supérieure à celle enregistrée chez les sujets sains. Néanmoins les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.