Composition

Principes actifs
Dolutégravir (sous forme de dolutégravir sodique, correspond à 2,58 - 3,05 mg de sodium par comprimé pelliculé, soit 0,30 mg de sodium par comprimé dispersible), abacavir (sous forme de sulfate d'abacavir), lamivudine.
Excipients
Comprimés pelliculés:
Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (correspond à 3,92 – 5,88 mg de sodium par comprimé), stéarate de magnésium.
Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), dioxyde de titane, macrogol/PEG 4000, talc, oxyde de fer noir, oxyde de fer rouge.
La teneur totale en sodium est de 6,50 à 8,93 mg de sodium par comprimé.
Comprimés dispersibles:
Noyau du comprimé: D-mannitol, cellulose microcristalline, povidone K29/32, glycolate d'amidon sodique (correspond à 0,11 mg de sodium par comprimé dispersible), cellulose microcristalline silicifiée, crospovidone, acésulfame potassique, sucralose, fumarate de stéaryle de sodium (correspond à 0,45 mg de sodium par comprimé dispersible), arome de crème de fraise.
Pelliculage: alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé), macrogol/PEG 4000, talc, dioxyde de titane, oxyde de fer jaune (le pelliculage contient 0,03 mg de sodium par comprimé dispersible).
La teneur totale en sodium est de 0,90 mg de sodium par comprimé dispersible.

Indications/Possibilités d’emploi

Triumeq est indiqué pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant au moins 6 kg qui sont naïfs de tout traitement antirétroviral ou ne présentent aucune résistance documentée ou cliniquement suspectée à l'un des trois principes actifs antirétroviraux contenus dans Triumeq.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection à VIH.
Vue d'ensemble des formes pharmaceutiques
Triumeq est disponible sous forme de comprimés pelliculés pour les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 25 kg. Triumeq comprimés pelliculés ne doit pas être administré aux adultes ou aux adolescents pesant moins de 25 kg, car il est n'est pas possible de réduire la dose avec le comprimé pelliculé.
Triumeq est également disponible sous forme de comprimés dispersibles pour les patients pesant de 6 kg à moins de 25 kg.
La biodisponibilité du dolutégravir contenu dans les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles n'est pas comparable et n'est donc pas interchangeable (voir «Pharmacocinétique»).
Chez les adultes, adolescents et enfants pesant plus de 25 kg, les comprimés dispersibles ne sont pas recommandés en raison du dosage insuffisant des composants abacavir et lamivudine.
Il convient de suivre les recommandations posologiques de la formulation correspondante (voir ci-dessous «Posologie usuelle» ainsi que «Enfants et adolescents»), en particulier pour les patients qui doivent passer des comprimés dispersibles aux comprimés pelliculés.
Posologie usuelle
La dose recommandée de Triumeq comprimés pelliculés chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant pesant au moins 25 kg est d'un comprimé pelliculé par jour.
Dose oubliée
Si le patient oublie de prendre une dose de Triumeq, il doit la prendre dès que possible, à moins que la dose suivante ne soit prévue dans les 4 heures suivantes. Si la dose suivante doit être prise dans les 4 heures qui viennent, le patient ne doit pas rattraper la dose oubliée et doit simplement reprendre son schéma d'administration habituel.
Triumeq comprimés pelliculés étant un comprimé à dose fixe, il ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique (p.ex. patients présentant des troubles de la fonction rénale, voir «Instructions posologiques particulières – Patients présentant des troubles de la fonction rénale»). Des préparations des monosubstances – dolutégravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) ou lamivudine (3TC) – sont disponibles pour les patients ayant besoin d'un arrêt ou d'un ajustement de la dose d'un des principes actifs. Dans de tels cas, le médecin doit se référer aux informations professionnelles de ces médicaments.
Une préparation distincte de dolutégravir (Tivicay comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles) est disponible pour les patients ayant besoin d'un ajustement de la dose en raison d'interactions médicamenteuses (voir Tableau 2 pour les enfants pesant de 6 kg à moins de 25 kg, voir «Interactions» pour les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg).
Étant donné que la dose recommandée de dolutégravir chez les patients dont le VIH est résistant aux inhibiteurs de l'intégrase est de 50 mg deux fois par jour, l'utilisation de Triumeq n'est pas recommandée chez ce type de patients.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (Child-Pugh grade A). Comme une réduction de la dose est impossible avec Triumeq, il faut utiliser des préparations des monosubstances dolutégravir, abacavir ou lamivudine lorsqu'un ajustement posologique est jugé nécessaire. Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh grade B ou C) (voir «Contre-indications»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique du dolutégravir et de l'abacavir n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, mais la dose de lamivudine doit être diminuée lorsque la clairance de la créatinine est réduite.
Comprimés pelliculés:
Triumeq n'est pas recommandé chez les patients pesant au moins 25 kg et présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. L'exposition à la lamivudine est significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine <50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions», voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»).
Comprimés dispersibles:
Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de la lamivudine chez les enfants présentant des troubles de la fonction rénale et pesant moins de 25 kg. Triumeq n'est donc pas recommandé chez les adolescents et les enfants pesant de 6 kg à moins de 25 kg et présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min (voir «Pharmacocinétique – Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Les données disponibles sur l'utilisation du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine chez les patients de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n'indique toutefois que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir «Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients»). Lors du traitement de patients âgés, il faut prendre en compte la fréquence accrue de restrictions fonctionnelles hépatiques, rénales et cardiaques, les comorbidités éventuelles et les traitements concomitants.
Enfants et adolescents
Enfants et adolescents pesant au moins 25 kg
La dose recommandée est d'un comprimé pelliculé de Triumeq par jour chez les enfants et adolescents pesant au moins 25 kg (posologie usuelle).
Enfants et adolescents pesant moins de 25 kg
Triumeq comprimés pelliculés n'est pas recommandé pour le traitement des enfants pesant moins de 25 kg parce que l'adaptation nécessaire de la dose est impossible.
Enfants âgés de 3 mois ou plus et pesant de 6 kg à moins de 25 kg
La dose recommandée de Triumeq comprimés dispersibles dépend du poids et est détaillée dans le Tableau 1 ci-après. Voir aussi «Mode d'administration».
Tableau 1: Recommandations posologiques pour les comprimés dispersibles pour les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant de 6 kg à moins de 25 kg

Enfants âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 6 kg
Triumeq n'est pas autorisé pour une utilisation chez les enfants âgés de moins de 3 mois et pesant moins de 6 kg.
Administration concomitante avec des inducteurs d'enzymes puissants chez les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant au moins 6 kg
La dose recommandée de dolutégravir doit être adaptée conformément aux indications du Tableau 2 si Triumeq comprimés dispersibles est administré avec de l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), de l'éfavirenz, du millepertuis (hypericum perforatum), de la névirapine, de l'oxcarbazépine, de la phénytoïne, du phénobarbital, de la rifampicine, du tipranavir/ritonavir, de la carbamazépine.
Tableau 2: Recommandations posologiques pour les enfants âgés de 3 mois et plus et pesant de 6 kg à moins de 25 kg en cas d'administration concomitante avec des inducteurs d'enzymes puissants

* Il convient de consulter les informations professionnelles correspondantes du dolutégravir pour les cas cités.
** Pour les patients pédiatriques, la dose de dolutégravir d'une fois par jour doit être administrée deux fois par jour en cas de co-administration avec l'un des inducteurs suivants: éfavirenz, névirapine, tipranavir/ritonavir, carbamazépine, rifampicine, étravirine administrée sans inhibiteur de protéase boosté, millepertuis (hypericum perforatum), oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital.
Mode d'administration
Triumeq comprimés pelliculés peuvent être pris avec ou en dehors des repas.
Triumeq comprimés dispersibles doivent être entièrement dissous dans 20 ml d'eau potable (en cas de prise de 4, 5 ou 6 comprimés) ou 15 ml d'eau potable (en cas de prise de 3 comprimés) dans le gobelet doseur fourni.
Chez les enfants qui ne sont pas en mesure d'utiliser le gobelet doseur fourni, une seringue de taille appropriée peut être utilisée.
Les comprimés dispersibles doivent être entièrement dissous avant d'être pris et ne doivent pas être mâchés, divisés ou écrasés.
La dose du médicament doit être prise dans les 30 minutes suivant sa préparation. Si plus de 30 minutes se sont écoulées, la suspension doit être jetée et une nouvelle dose doit être préparée.
Les comprimés dispersibles ne doivent pas être mâchés, divisés ou écrasés (voir notice d'emballage).
Triumeq comprimés dispersibles peuvent être pris avec ou en dehors des repas.

Contre-indications

Triumeq est contre-indiqué chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701 en raison du risque élevé de réaction d'hypersensibilité (RHS) à l'abacavir (voir «Mises en garde et précautions»).
Triumeq ne doit pas être administré en même temps que des médicaments à marge thérapeutique étroite qui sont des substrats du transporteur de cations organiques 2 (OTC2) comme le dofétilide, la pilsicaïnide ou la fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine) en raison d'interactions avec le dolutégravir (voir «Interactions»).
Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique.
Triumeq est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue au dolutégravir, à l'abacavir (y compris indépendamment de leur statut HLA-B*5701), à la lamivudine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Les différentes formulations de Triumeq ne sont pas interchangeables
La biodisponibilité de Triumeq comprimés pelliculés et de Triumeq comprimés dispersibles n'est pas comparable et n'est donc pas directement interchangeable (voir «Pharmacocinétique»). Si un patient pédiatrique passe des comprimés dispersibles aux comprimés pelliculés, la posologie doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le mauvais dosage d'une certaine formulation peut entraîner un sous-dosage, la perte de l'effet thérapeutique et l'éventuel développement d'une résistance ou de possibles effets secondaires cliniquement significatifs en raison d'une exposition plus élevée aux différents composants.
Les mises en garde et précautions d'emploi concernant les principes actifs dolutégravir, abacavir et lamivudine sont décrites ci-dessous. Il n'existe pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l'association Triumeq.
Réaction d'hypersensibilité (voir aussi «Effets indésirables»).
L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS, voir la description clinique des RHS sous «Effets indésirables») ayant certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou un rash cutané, ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Il est impossible de déterminer cliniquement si une RHS à Triumeq est due à l'abacavir ou au dolutégravir. Des réactions d'hypersensibilité – pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital du patient et même avoir une issue fatale dans de rares cas en l'absence d'un traitement approprié – ont été observées plus fréquemment sous abacavir. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.
Les points suivants doivent être respectés:
·Le statut HLA-B*5701 du patient devrait si possible être vérifié avant de commencer un traitement par l'abacavir, de même qu'avant une reprise du traitement par l'abacavir chez les patients ayant bien toléré l'abacavir par le passé, mais dont le statut HLA-B*5701 est inconnu.
·Triumeq est contre-indiqué chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701 ou, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant fait une RHS à l'abacavir suspectée lors d'un traitement par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Trizivir).
·Chaque patient doit être incité à lire entièrement la notice d'emballage de Triumeq. Il faut instruire les patients qu'ils doivent prendre la carte des mises en garde dans l'emballage et toujours la porter sur eux.
·Chez tout patient traité par Triumeq, le diagnostic clinique d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique.
·Lors d'une suspicion de RHS, l'administration de Triumeq doit immédiatement être arrêtée même si le patient ne porte pas l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Triumeq après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital. L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés.
·Les patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité doivent être instruits d'éliminer leurs comprimés restants de Triumeq pour éviter toute reprise d'abacavir.
·Après l'arrêt d'un traitement par Triumeq suite à une RHS suspectée, il ne faut JAMAIS PLUS administrer Triumeq ou un autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir.
·La reprise d'un traitement par des médicaments contenant de l'abacavir après une suspicion de RHS à l'abacavir peut entraîner une réapparition des symptômes déjà en l'espace de quelques heures. Cette situation peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès du patient.
·Si la survenue d'une réaction d'hypersensibilité par le passé peut être exclue, le traitement par Triumeq peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l'abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d'un traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Trizivir) et qu'un nouveau traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (Ziagen, Kivexa, Trizivir) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
Description clinique d'une RHS au dolutégravir:
Des réactions d'hypersensibilité sous inhibiteurs de l'intégrase, y compris sous dolutégravir, ont été rapportées. Elles étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généralisés et parfois des dysfonctions organiques incluant entre autres des réactions hépatiques sévères.
Description clinique d'une RHS à l'abacavir:
Les RHS à l'abacavir ont été bien caractérisées dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance. Les symptômes apparaissent généralement dans les six premières semaines de prise d'abacavir (le délai médian de survenue des symptômes est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
La quasi-totalité des RHS à l'abacavir s'accompagnent de fièvre et/ou d'une éruption cutanée qui font partie du syndrome. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de RHS à l'abacavir ont inclus entre autres des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux qui peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite (voir «Effets indésirables»). Les symptômes liés à une RHS s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.
Acidose lactique
Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés au cours du traitement par analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise non spécifique, une inappétence, une perte pondérale, des troubles respiratoires (respiration rapide ou/et profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris un déficit moteur).
L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, ou à une insuffisance hépatique ou rénale.
L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement ou plus.
Le traitement par analogues nucléosidiques doit être arrêté à l'apparition d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique, d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases.
Les analogues nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'une affection et d'une stéatose hépatiques (certains médicaments et alcool compris). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont exposés à un risque particulier.
Les patients présentant un risque accru doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Lipides sériques et glycémie
Un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (pneumonies souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être immédiatement évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B
Apparition d'une infection au VHB résistante à la lamivudine
Chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B qui commencent un traitement par Triumeq, une attention particulière est requise lors de l'instauration et de la poursuite d'un traitement efficace contre l'hépatite B. La sécurité et l'efficacité de la lamivudine n'ont pas été établies pour le traitement de l'infection au VHB chronique chez les personnes présentant une infection concomitante par le VIH-1 et le VHB. L'apparition de variants du VHB associés à une résistance à la lamivudine a été rapportée chez des personnes infectées par le VIH-1 qui ont reçu des traitements antirétroviraux contenant de la lamivudine en présence d'une infection concomitante par le VHB. Si une décision est prise pour administrer Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles à des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB, un traitement supplémentaire doit être envisagé pour le traitement adapté du VHB chronique. Sinon, il convient d'envisager un autre régime thérapeutique.
Exacerbations aiguës graves de l'hépatite B chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB
Des exacerbations aiguës graves du VHB ont été rapportées chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB et ayant arrêté la prise de produits contenant de la lamivudine. Elles peuvent aussi survenir lors de l'arrêt de Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles. Les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB qui arrêtent Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles doivent faire l'objet d'un suivi clinique et biologique étroit pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles. Le cas échéant, l'instauration d'un traitement anti-VHB peut être justifiée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, étant donné que l'exacerbation de l'hépatite après le traitement peut entraîner une décompensation hépatique et une insuffisance hépatique.
Hépatotoxicité
Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement à base de dolutégravir (voir Effets indésirables). Le risque d'aggravation ou d'apparition d'augmentations des transaminases peut être augmenté chez les patients atteints d'une hépatite B ou C sous-jacente ou présentant des augmentations importantes des transaminases avant le traitement. Chez certains patients ayant reçu des traitements à base de dolutégravir, les augmentations des transaminases ont en outre été associées à un syndrome de restauration immunitaire ou à une réactivation de l'hépatite B, notamment dans les situations où le traitement contre l'hépatite avait été arrêté. Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'augmentation des enzymes hépatiques sériques et d'hépatite, ont aussi été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement à base de dolutégravir et qui ne présentaient pas d'affection hépatique au préalable ou d'autres facteurs de risque identifiés. Une atteinte hépatique médicamenteuse provoquant une défaillance hépatique aiguë a été rapportée avec des traitements contenant du dolutégravir, cette atteinte pouvant aller jusqu'à une transplantation hépatique ou à une issue fatale avec Triumeq. Une surveillance des patients est recommandée afin de déceler une hépatotoxicité. Chez les patients développant des signes de décompensation hépatique, il convient d'envisager un autre traitement.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé/comprimé dispersible, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Infections opportunistes
Également sous Triumeq, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
Transmission de l'infection
Les résultats d'études observationnelles ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH si une suppression virale est atteinte et maintenue. Toutefois, le risque d'une transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si l'ART prescrite n'est pas prise régulièrement et/ou si la suppression virale n'est pas atteinte et maintenue.
Administration chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale
Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Triumeq peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant Triumeq aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et ayant eu une adaptation de la dose de lamivudine. Dans les premières études pivots menées avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Triumeq doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la lamivudine, notamment des toxicités hématologiques. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information professionnelle de la lamivudine, est indiquée. Étant donné que cette adaptation ne peut pas être obtenue avec Triumeq, Triumeq doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.
Infarctus du myocarde
Dans plusieurs études épidémiologiques d'observation, l'utilisation de l'abacavir a été associée à un risque accru d'infarctus du myocarde. Des méta-analyses d'études contrôlées randomisées n'ont révélé aucun risque accru d'infarctus du myocarde sous abacavir. Jusqu'à présent, il n'a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d'expliquer l'éventuelle augmentation du risque d'infarctus du myocarde.
Dans l'ensemble, les données disponibles provenant des études d'observation et des études cliniques contrôlées sont hétérogènes et ne fournissent donc pas de preuve concluante d'un lien de causalité entre le traitement par l'abacavir et le risque d'infarctus du myocarde.
Par mesure de précaution, il convient de tenir compte du risque sous-jacent de cardiopathies coronariennes lors de la prescription de traitements antirétroviraux, y compris de l'abacavir, et il faut prendre des mesures pour minimiser tous les facteurs de risque contrôlables (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète et tabagisme).
Interactions avec d'autres médicaments
La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir, à l'abacavir ou à la lamivudine, ou dont l'exposition est influencée par Triumeq (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Triumeq ne doit pas être administré en même temps que des antiacides à base de cations polyvalents. Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après ce type de médicaments (voir «Interactions»).
Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments en calcium ou en fer, ou sinon de prendre Triumeq avec un repas (voir «Interactions»).
Le dolutégravir a causé une augmentation des taux de metformine. Pour maintenir le contrôle de la glycémie, on envisagera un ajustement de la dose de metformine au début et à la fin d'une co-administration de dolutégravir (voir «Interactions»).
Triumeq ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments contenant un ou plusieurs des mêmes principes actifs (dolutégravir, abacavir et/ou lamivudine).
La dose recommandée de dolutégravir doit être adaptée lorsqu'il est administré avec l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, le tipranavir/ritonavir ainsi que la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis (hypericum perforatum) (voir «Interactions»).
L'administration concomitante d'abacavir et de riociguat peut provoquer une élévation des taux de riociguat et un risque accru d'hypotension (voir «Interactions» pour les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg ou «Posologie/Mode d'emploi – Enfants de 6 kg à moins de 25 kg»).
L'association de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée.

Interactions

Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. À ce titre, les interactions médicamenteuses observées pour chacun des composants peuvent se produire avec Triumeq. On ne s'attend pas à des interactions significatives entre le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine, étant donné que les voies de métabolisation et d'élimination de ces agents actifs sont différentes. Dans une comparaison entre deux études, l'administration d'abacavir et de lamivudine sous forme d'association fixe DTG/ABC/3TC et sous forme d'association fixe ABC/3TC a conduit à des expositions similaires à l'abacavir et à la lamivudine.
Effet de Triumeq sur d'autres médicaments
In vitro, le dolutégravir n'a montré aucun effet inhibiteur direct ou seulement une faible inhibition (CI50>50 μM) des enzymes du cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l'uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou UGT2B7, ou des transporteurs Pgp (glycoprotéine P), BCRP (breast cancer resistance protein), BSEP (bile salt export pump), OATP1B1 (organic anion transporting polypeptide 1B1), OATP1B3, OCT1 (organic cation transporter 1), MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n'a pas eu d'effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ni le CYP3A4. In vivo, le dolutégravir n'a pas eu d'effet sur le midazolam, substrat de référence du CYP3A4. Compte tenu de ces résultats, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats de ces enzymes ou de ces transporteurs.
Dans les études sur les interactions, le dolutégravir n'a pas exercé d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique des médicaments suivants: ténofovir, ritonavir, méthadone, éfavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, étravirine, fosamprénavir, rilpivirine, bocéprévir, télaprévir, daclatasvir et contraceptifs oraux à base de norgestimate et d'éthinylestradiol.
In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) (CI50 = 1,93 µM), le transporteur MATE-1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (CI50 = 6,34 µM) et le transporteur MATE-2K (CI50 = 24,8 µM). Compte tenu de l'exposition au dolutégravir in vivo, le potentiel d'influence sur le transport de substrats de MATE-2K in vivo est faible. In vivo, le dolutégravir peut influencer les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'élimination dépend de l'OCT2 ou du MATE-1 (p.ex. dofétilide, pilsicaïnide, fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine] et metformine) (voir le Tableau 3).
In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux basolatéraux OAT1 (organic anion transporter 1) (CI50 = 2,12 µM) et OAT3 (CI50 = 1,97 µM). Le dolutégravir n'a toutefois pas eu d'influence importante in vivo sur la pharmacocinétique de substrats de l'OAT tels que le ténofovir ou le para-aminohippurate. Les interactions médicamenteuses dues à une inhibition de transporteurs OAT sont donc peu probables.
Des études in vitro ont montré que l'abacavir peut inhiber le cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) et a un potentiel limité à inhiber le métabolisme médié par le CYP3A4. La lamivudine n'inhibe pas et n'induit pas le CYP3A4. L'abacavir et la lamivudine ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs d'autres enzymes du CYP (p.ex. CYP 2C9 ou CYP 2D6) et n'ont présenté aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur OATP1B3, BCRP et Pgp ou MATE-2K. Par ailleurs, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs MATE-1 ou OCT3; l'abacavir a un faible effet inhibiteur sur OCT1 et OCT2. L'abacavir et la lamivudine n'ont donc probablement aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces enzymes ou de ces molécules de transport.
Bien que l'abacavir s'avère in vitro être un inhibiteur de MATE-1 et la lamivudine un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, la probabilité que ces principes actifs influent sur les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 600 mg pour l'abacavir et 300 mg pour la lamivudine) est faible.
Effet d'autres médicaments sur Triumeq
L'élimination du dolutégravir s'effectue principalement via métabolisation par l'UGT1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4, de la Pgp et de la BCRP; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent théoriquement entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique.
L'administration concomitante de dolutégravir et d'autres médicaments inhibiteurs de l'UGT1A1, de l'UGT1A3, de l'UGT1A9, du CYP3A4 et/ou de la Pgp peut entraîner des concentrations plasmatiques accrues de dolutégravir (voir le Tableau 3).
In vitro, le dolutégravir n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3 ou OCT1 humains. Les médicaments qui agissent uniquement sur ces molécules de transport ne devraient donc pas influencer la concentration plasmatique de dolutégravir, mais peuvent théoriquement influencer d'autres composants de Triumeq.
L'éfavirenz, l'étravirine, la névirapine, la rifampicine, la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, le millepertuis (hypericum perforatum) et le tipranavir en association avec le ritonavir ont chacun provoqué une réduction significative de la concentration plasmatique de dolutégravir. Il est donc nécessaire dans ces cas d'ajuster la dose de dolutégravir: Triumeq étant un comprimé à dose fixe, une dose supplémentaire de dolutégravir seul (Tivicay) doit être administrée, environ 12 heures après Triumeq (voir Tableau 3 pour les adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg ou le Tableau 2 «Posologie/Mode d'emploi – Enfants de 6 kg à moins de 25 kg»). L'effet de l'étravirine était affaibli lors d'une co-administration des inhibiteurs du CYP3A4 lopinavir/ritonavir ou darunavir/ritonavir et devrait également être affaibli lors d'une co-administration d'atazanavir/ritonavir. C'est pourquoi une utilisation simultanée de 5 agents anti-VIH (Triumeq + étravirine + une des trois associations lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ou atazanavir/ritonavir), qui peut éventuellement être nécessaire dans des cas isolés, n'exige aucun ajustement de la dose de dolutégravir. Un autre inducteur – le fosamprénavir en association avec le ritonavir – a abaissé la concentration plasmatique de dolutégravir, mais n'exige pas d'ajustement de la dose de dolutégravir. Une étude sur les interactions avec l'atazanavir (un inhibiteur de l'UGT1A1) a révélé une augmentation des concentrations plasmatiques de dolutégravir (ASC accrue de 90%) qui n'exige toutefois probablement aucun ajustement posologique.
Le ténofovir, le lopinavir/ritonavir, le darunavir/ritonavir, la rilpivirine, le bocéprévir, le télaprévir, la prednisone, la rifabutine, le daclatasvir et l'oméprazole n'ont exercé aucune influence ou seulement une influence modérée sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Leur administration au cours du traitement par le dolutégravir n'exige donc aucun ajustement de la dose de dolutégravir.
La probabilité d'interactions métaboliques avec l'abacavir et la lamivudine est faible. L'abacavir et la lamivudine ne sont pas soumis à une métabolisation importante par les enzymes du CYP. Chez l'être humain, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et par glucuroconjugaison, ce qui conduit à la formation d'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
Le risque d'interactions métaboliques avec la lamivudine est faible en raison du métabolisme limité (5 à 10%), de la faible liaison aux protéines plasmatiques et de la clairance rénale presque complète.
In vitro, l'abacavir n'est pas un substrat d'OATP1B1, d'OATP1B3, d'OCT1, d'OCT2, d'OAT1, de MATE-1, de MATE-2K, de MRP2 ni de MRP4; les principes actifs ayant un effet modulateur sur ces transporteurs ne devraient donc pas influencer les concentrations plasmatiques de l'abacavir.
In vitro, l'abacavir et la lamivudine sont certes des substrats de la BCRP et de la Pgp, mais aucune modification cliniquement significative de la pharmacocinétique de l'abacavir n'a été observée dans les études cliniques en cas de co-administration avec le lopinavir/ritonavir (respectivement inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP), et les inhibiteurs de ces transporteurs d'efflux ne devraient pas avoir d'incidence significative sur la disponibilité de la lamivudine du fait de sa biodisponibilité élevée. In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE-1, de MATE-2K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de lamivudine; cet effet n'est cependant pas considéré comme cliniquement significatif, de sorte qu'aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est recommandé. La lamivudine est un substrat du transporteur hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
Triumeq étant un comprimé à dose fixe, il ne doit pas être prescrit aux patients nécessitant un ajustement posologique à la baisse à cause d'une comédication susceptible d'interagir. Lorsqu'un ajustement posologique à la hausse est nécessaire, les préparations des monosubstances dolutégravir (Tivicay), abacavir (Ziagen) et lamivudine (3TC) peuvent être utilisées en supplément. Dans de tels cas, le médecin doit consulter les informations professionnelles de ces médicaments.
Les Tableaux 3, 4 et 5 présentent une sélection des interactions avec d'autres médicaments. Les recommandations reposent sur des études d'interactions ou sur les prédictions d'interactions d'après l'ampleur attendue de l'interaction et le potentiel d'effets indésirables graves/de pertes d'efficacité.
Tableau 3: Interactions étudiées avec le dolutégravir

Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée; Cτ = concentration à la fin de l'intervalle d'administration.
Tableau 4: Interactions étudiées avec l'abacavir

Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ = réduction; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax= concentration plasmatique maximale observée; CL/F = clairance apparente.
Tableau 5: Interactions étudiées avec la lamivudine

Abréviations: ↑ = augmentation; ↓ diminution; ↔ = aucun changement significatif; ASC = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; Cmax = concentration maximale mesurée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les informations disponibles sur l'utilisation de Triumeq pendant la grossesse sont limitées. Triumeq ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Deux études observationnelles sur les issues de grossesses menées au Botswana (Tsepamo) et en Eswatini auprès d'un total de plus de 14 000 femmes ayant reçu des traitements contenant du dolutégravir au moment de la conception n'ont révélé aucune différence statistiquement significative du risque d'anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu du dolutégravir au moment de la conception, en comparaison des nourrissons dont les mères avaient reçu un traitement sans dolutégravir au moment de la conception ou des nourrissons de mères séronégatives pour le VIH. Ces études contredisent le résultat initial d'une analyse préliminaire de l'étude Tsepamo, qui indiquait un risque potentiellement accru.
Dans l'étude Tsepamo qui englobait plus de 9460 expositions au dolutégravir au moment de la conception, la prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons dont les mères avaient reçu du dolutégravir au moment de la conception était de 0,11% (10/9460). Cela correspondait à la prévalence dans les schémas de traitement sans dolutégravir (0,11%; 25/23 664) et n'était pas significativement différent de la prévalence chez les nourrissons de mères sans VIH (0,07%; 108/170 723).
Dans l'étude menée en Eswatini, qui englobait plus de 4800 expositions au dolutégravir au moment de la conception, la prévalence des anomalies du tube neural chez les nourrissons de mères ayant reçu du dolutégravir au moment de la conception était de 0,08% (4/4832), ce qui correspondait à la prévalence chez les nourrissons de mères sans VIH (0,08%; 13/17 270).
L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,05 à 0,1% des naissances vivantes.
Les données analysées du registre des grossesses sous traitement antirétroviral (APR) comportant plus de 870 expositions au dolutégravir, plus de 1450 expositions à l'abacavir et plus de 5600 expositions à la lamivudine au premier trimestre de grossesse n'indiquent pas de risque accru d'anomalies congénitales graves par rapport au taux de fonds.
Dans plus de 1000 résultats sur l'exposition au dolutégravir de femmes enceintes pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse, aucun risque accru d'issue de grossesse indésirable n'a été constaté.
Dans les études de toxicité sur la reproduction menées avec le dolutégravir chez l'animal, aucun effet défavorable sur le développement, y compris aucune anomalie du tube neural, n'a été identifié (voir «Données précliniques»).
Chez l'être humain, le dolutégravir traverse très facilement la barrière placentaire. Chez les femmes enceintes infectées par le VIH, les concentrations fœtales médianes de dolutégravir dans le sang ombilical étaient supérieures d'un facteur 1,28 (intervalle de 1,21 à 1,28) aux concentrations plasmatiques périphériques maternelles.
On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né.
Dysfonctionnement mitochondrial: Chez les nouveau-nés et les enfants ayant été exposés in utero ou au cours de l'accouchement à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), une augmentation légère et transitoire des valeurs sériques de lactate a été signalée, ce qui pourrait être attribué à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de cette augmentation transitoire des valeurs sériques de lactate est inconnue. De plus, des cas isolés de retard dans le développement, de crises convulsives et d'autres affections neurologiques ont été rapportés. Néanmoins, aucun lien de causalité entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'a été démontré. Ces constats ne modifient pas les recommandations en vigueur concernant la mise en œuvre d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte en vue d'une prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant.
La lamivudine et l'abacavir ont été associés à des résultats positifs dans le cadre d'études sur la toxicité pour la reproduction chez les animaux (voir «Données précliniques»).
Allaitement
D'après les recommandations d'experts en santé, les femmes infectées par le VIH devraient dans la mesure du possible renoncer à allaiter leurs enfants pour éviter une transmission du VIH.
Chez l'être humain, le dolutégravir est excrété en faibles quantités dans le lait maternel (rapport médian des concentrations de dolutégravir entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,033).
En association avec le transfert transplacentaire du dolutégravir décrit plus haut et une clairance du dolutégravir probablement retardée chez les nouveau-nés, il pourrait en résulter des expositions significatives au dolutégravir pour les nouveau-nés. On ne dispose pas de données suffisantes sur les effets du dolutégravir sur le nouveau-né et le nourrisson.
Dans des études avec des administrations répétées de doses orales de lamivudine (lamivudine seule, lamivudine + zidovudine ou lamivudine + zidovudine + abacavir), la lamivudine était excrétée dans le lait maternel humain en concentration similaire ou supérieure (0,5 à 8,2 µg/ml) à celle trouvée dans le sérum (rapport des concentrations entre le lait maternel et le plasma maternel: 0,6 à 3,3). Les concentrations sériques médianes de lamivudine chez l'enfant étaient de 18 à 28 ng/ml. Dans une étude, le rapport des concentrations entre le plasma maternel et le lait maternel était de 0,9 après l'administration répétée de doses orales d'abacavir (sous forme de Trizivir). Chez la plupart des enfants (8 sur 9), le taux sérique d'abacavir était indétectable (inférieur au seuil de 16 ng/ml). Les concentrations intracellulaires de triphosphates de carbovir et de lamivudine (métabolites actifs de l'abacavir et de la lamivudine) n'ayant pas été déterminées chez les enfants allaités, on ignore quelle est la signification clinique des concentrations sériques mesurées. Par conséquent, Triumeq ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée pour examiner l'influence du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine sur l'aptitude à conduire ou à manipuler des machines. La pharmacologie de ces agents actifs ne fait pas supposer une influence défavorable sur ce type d'activités. L'état clinique du patient et le profil d'effets indésirables de Triumeq doivent être pris en considération lorsque l'on évalue l'aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Triumeq contient du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine. À ce titre, les effets indésirables survenant avec chacun des composants pourraient apparaître avec Triumeq. Pour un grand nombre de ces effets indésirables, on ignore s'ils sont en rapport avec la substance active du médicament ou avec d'autres médicaments utilisés dans le traitement de l'infection à VIH ou bien s'ils peuvent être attribués au processus pathologique sous-jacent.

Beaucoup d'effets indésirables, listés dans le tableau ci-dessous (nausées, vomissements, diarrhées, fièvre, léthargie, éruptions cutanées) apparaissent fréquemment chez les patients présentant une hypersensibilité à l'abacavir. De ce fait, les patients chez lesquels un ou plusieurs de ces symptômes ont été identifiés, doivent être soumis à un examen approfondi pour déceler une réaction d'hypersensibilité. Si Triumeq a été arrêté en raison de ces symptômes et qu'il est décidé de reprendre le traitement par un médicament contenant de l'abacavir, cette reprise doit intervenir dans un établissement où une assistance médicale rapide est assurée (voir «Mises en garde et précautions»). Très rarement, on a signalé des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson ou de syndrome de Lyell dans lesquels une hypersensibilité à l'abacavir ne pouvait être exclue. Dans de tels cas, les médicaments contenant de l'abacavir doivent être arrêtés définitivement.
Les effets indésirables médicamenteux du dolutégravir, de l'abacavir ou de la lamivudine sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et par fréquence de leur survenue. Les fréquences des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000), y compris cas isolés.
Données issues d'études cliniques
Les données cliniques de sécurité concernant Triumeq sont limitées. Les effets indésirables saisis dans une analyse portant sur les données cumulées des études cliniques de phases IIb à IIIb étaient globalement en accord avec les profils d'effets indésirables des monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine.
Les effets indésirables suivants, dus au traitement et ne figurant pas parmi les effets indésirables mentionnés dans les informations professionnelles des monosubstances, ont toutefois été observés fréquemment sous l'association des trois substances:
Affections gastro-intestinales: distension abdominale, reflux gastro-œsophagien, dyspepsie.
Affections du système nerveux: envie de dormir.
Affections psychiatriques: cauchemars et troubles du sommeil.
Troubles métaboliques et de la nutrition: hypertriglycéridémie et hyperglycémie.
De la fatigue et des insomnies ont également été observées plus fréquemment sous DTG + ABC/3TC que sous les monosubstances. La fatigue et les insomnies appartiennent à la catégorie de fréquence «très fréquents» sous l'association des trois substances (versus «fréquents» sous chaque monosubstance, dont le dolutégravir seul).
Aucun des effets indésirables observés n'a présenté une intensité différente avec l'association qu'avec les monosubstances.
Tableau 6: Effets indésirables des monosubstances de Triumeq conformément à l'expérience acquise dans les études cliniques et après la commercialisation

* expérience post-commercialisation
Changements de valeurs de laboratoire
Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours de la première semaine de traitement par le dolutégravir, après quoi les taux sont restés inchangés jusqu'à la semaine 96. Dans l'étude ING114467, on a observé au bout de 96 semaines de traitement une variation moyenne de 12,6 μmol/l versus valeur initiale. Ces variations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives, car elles ne sont pas dues à un changement du débit de filtration glomérulaire (voir «Pharmacocinétique – Effets sur la fonction rénale»).
De légères augmentations du taux de bilirubine totale (sans manifestations cliniques d'ictère) ont été observées dans le cadre du programme d'études dans les groupes sous dolutégravir et sous raltégravir (mais pas dans le groupe sous éfavirenz). Ces anomalies sont considérées comme cliniquement non significatives et proviennent probablement du fait que le dolutégravir est en concurrence avec la bilirubine non conjuguée pour une voie métabolique commune (UGT1A1) (voir «Pharmacocinétique – Métabolisme»).
Des augmentations asymptomatiques des taux de créatine phosphokinase (CPK) sous dolutégravir ont été rapportées, essentiellement en rapport avec des efforts physiques.
Paramètres métaboliques
Une prise de poids ainsi qu'une augmentation des lipides sanguins et de la glycémie peuvent survenir pendant un traitement antirétroviral.
Population pédiatrique
Sur la base des données de l'étude IMPAACT 2019 portant sur 57 enfants infectés par le VIH-1 (âgés de moins de 12 ans et pesant au moins 6 kg) qui ont reçu Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles à la posologie recommandée, aucun problème de sécurité supplémentaire n'est survenu en plus des risques observés chez les adultes.
D'après les données disponibles sur le dolutégravir utilisé en association avec d'autres agents antirétroviraux dans le traitement de jeunes enfants, d'enfants et d'adolescents, il n'y a pas eu d'autres problèmes de sécurité que les effets indésirables rapportés dans la population adulte.
Les monosubstances ABC et 3TC ont été étudiées séparément et en tant que traitement de fond aux INTI dans le cadre d'une polythérapie antirétrovirale chez des patients pédiatriques naïfs de tout traitement par ART et des patients pédiatriques préalablement traités par ART, tous infectés par le VIH (les données disponibles sur l'utilisation d'abacavir et de lamivudine chez les enfants de moins de trois mois sont limitées). Aucun autre type d'effets indésirables que ceux connus dans la population adulte n'a été observé.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Les données concernant le surdosage en dolutégravir sont actuellement limitées.
L'expérience concernant l'utilisation de doses uniques relativement élevées (jusqu'à 250 mg chez des sujets sains) n'a révélé aucun symptôme spécifique autre que ceux figurant dans la liste des effets indésirables.
À l'exception des effets mentionnés sous «Effets indésirables», aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu d'abacavir ou de lamivudine.
Traitement
La marche à suivre dépend des exigences cliniques ou, si disponibles, des recommandations du centre d'information toxicologique compétent.
En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l'objet d'une surveillance adéquate si nécessaire.
La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié de manière ciblée. On ignore si l'abacavir peut être éliminé par dialyse péritonéale ou hémodialyse. Comme le dolutégravir est fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu'il puisse être éliminé de manière significative par dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AR13
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
Dans des tests biochimiques de transfert de brin in vitro avec de l'intégrase purifiée du VIH-1 et de l'ADN prétraité comme substrat, les valeurs de CI50 étaient de 2,7 nM et de 12,6 nM. In vitro, le dolutégravir se dissocie lentement du site actif du complexe ADN-intégrase du VIH de type sauvage (t½ = 71 heures).
L'abacavir et la lamivudine sont des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et des inhibiteurs sélectifs puissants des virus VIH-1 et VIH-2. Tant l'abacavir que la lamivudine sont métabolisés séquentiellement par des kinases intracellulaires, en leurs composés respectifs 5'-triphosphatés (TP). Ceux-ci sont des métabolites actifs présentant une plus longue demi-vie intracellulaire et permettant ainsi une administration une seule fois par jour (voir «Pharmacocinétique – Élimination»). La lamivudine-TP et le carbovir-TP (forme active, triphosphatée de la lamivudine et de l'abacavir) agissent en tant que substrats et inhibiteurs compétitifs de la transcriptase inverse (TI) du VIH. Cependant, leur principale activité antivirale s'exerce grâce à l'incorporation du monophosphate à l'intérieur de la chaîne d'ADN viral, bloquant ainsi l'élongation de cette chaîne. Le triphosphate de l'abacavir et le triphosphate de la lamivudine présentent une affinité significativement moins marquée pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Pharmacodynamique
Dans une étude randomisée de détermination de la dose optimale (ING111521), une efficacité antivirale rapide et dose-dépendante du dolutégravir en monothérapie a été constatée chez les patients infectés par le VIH-1. Entre le début de l'étude et le jour 11 de cette étude, les doses de dolutégravir de 2 mg, de 10 mg et de 50 mg administrées une fois par jour ont été associées à des réductions de l'ARN du VIH-1 en mesure de 1,5, de 2,0 et de 2,5 log10 respectivement. Cette réponse antivirale s'est maintenue 3 à 4 jours après la dernière dose dans le groupe ayant reçu la dose de 50 mg.
Activité antivirale sur des cellules en culture
Sur des cellules mononuclées du sang périphérique (PBMC) infectées par les souches de VIH-1 BaL ou NL432, les valeurs de CI50 déterminées pour le dolutégravir étaient de 0,51 nM et de 0,53 nM respectivement. Sur des cellules MT-4 infectées par la souche de VIH-1 IIIB, les valeurs de CI50 étaient de 0,71 et 2,1 nM.
Dans un test sur des cellules PBMC avec un nombre total de 24 isolats cliniques de VIH-1 (groupe M [clades A, B, C, D, E, F et G] et groupe O) et 3 isolats cliniques de VIH-2, la CI50 (moyenne géométrique) était respectivement de 0,20 nM (allant de 0,02 à 2,14 nM) et de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61 nM).
Activité antivirale en association avec d'autres agents antiviraux
Aucun médicament présentant une efficacité anti-VIH inhérente n'a exercé d'activité antagoniste contre le dolutégravir. Des études in vitro ont été réalisées à l'aide de la technique de l'échiquier sur les associations avec les agents actifs stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc, adéfovir et raltégravir. Les agents actifs sans efficacité spécifique contre le VIH (ribavirine) n'ont pas non plus eu d'effet détectable sur l'efficacité du dolutégravir.
L'activité antivirale de l'abacavir sur des cellules en culture n'a pas été antagonisée par une utilisation simultanée des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir, zalcitabine ou zidovudine, de l'inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) névirapine ni de l'inhibiteur de protéase (IP) amprénavir. Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
Effet du sérum humain et des protéines sériques
La CI90 ajustée pour les protéines sériques (CI90-AP) sur cellules PBMC a été estimée à 64 ng/ml pour le dolutégravir. La concentration minimale de dolutégravir après administration d'une dose unique de 50 mg chez des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteur de l'intégrase était de 1,20 μg/ml, soit 19 fois supérieure à la CI90-AP estimée. Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro révèlent une liaison faible à modérée (~49%) de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36%).
Résistance in vitro (dolutégravir)
Isolement à partir de VIH-1 de type sauvage: on n'a pas observé de virus hautement résistants au dolutégravir lors du passage de la souche IIIB pendant 112 jours. La variation maximale de la susceptibilité (fold change, FC) des populations virales après le passage était de 4,1, avec des substitutions en positions conservées S153Y et S153F.
Dans le cas d'un passage de la souche NL432 du VIH-1 de type sauvage sous dolutégravir, on a observé le jour 56 des substitutions E92Q (FC de la population virale soumise au passage: 3,1) et G193E (FC de la population virale soumise au passage: 3,2). Des passages supplémentaires des sous-types sauvages B, C et A/G du virus en présence de dolutégravir ont entraîné la sélection de R263K, G118R et S153T.
Résistance in vivo (dolutégravir) chez les patients naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase
Aucune souche présentant une substitution associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux INTI due au traitement n'ont été isolées sous dolutégravir 50 mg une fois par jour dans les études auprès de patients naïfs de traitement (SPRING-1, SPRING-2, SINGLE, FLAMINGO et ARIA). Dans l'étude SAILING auprès de patients prétraités (naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase) (n = 354 dans le groupe sous dolutégravir), une résistance du VIH aux inhibiteurs de l'intégrase due au traitement a été observée chez 4 participants sur 17 ayant subi un échec virologique. Sur ces 4 cas, deux présentaient une substitution R263K spécifique sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 1,93. Un patient présentait une substitution polymorphe V151V/I sur le gène de l'intégrase, avec une valeur FC maximale de 0,92, et un patient présentait une mutation préexistante de l'intégrase, supposée imputable à un traitement précédent par un inhibiteur de l'intégrase ou à une infection par un virus résistant aux inhibiteurs de l'intégrase (voir «Études cliniques»).
Résistance in vitro et in vivo (abacavir et lamivudine)
Des isolats du VIH-1 résistants à l'abacavir ont été identifiés in vitro et in vivo; ils sont associés à des modifications génotypiques spécifiques sur le codon de la transcriptase inverse TI (codons M184V, K65R, L74V et Y115F). Dans le cadre de la sélection in vitro en présence d'abacavir, on a observé d'abord la mutation M184V qui a fait doubler la CI50, sous la valeur seuil clinique de 4,5 FC pour l'abacavir. D'autres passages avec des concentrations croissantes de l'agent actif ont conduit à la sélection de doubles mutations de la TI (65R/184V et 74V/184V) ou d'une triple mutation de la TI (74V/115Y/184V). Deux mutations causent une modification de facteur 7 à 8 de la sensibilité à l'abacavir (FC), tandis que des combinaisons de trois mutations sont nécessaires pour atteindre plus de 8 FC pour la sensibilité.
Le développement d'une résistance du VIH-1 contre la lamivudine inclut une mutation de la séquence d'acides aminés (M184I ou M184V) proche du site actif de la TI virale. Cette variante est observée aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 qui sont sous un traitement antirétroviral comprenant la lamivudine. La mutation M184V entraîne une sensibilité considérablement réduite à la lamivudine ainsi qu'une capacité réduite de réplication virale in vitro. La mutation M184V est associée à une légère augmentation de la résistance à l'abacavir, sans que cela cause une résistance clinique à l'abacavir.
Les isolats résistants à l'abacavir peuvent aussi présenter une sensibilité réduite à la lamivudine. Les virus porteurs d'une substitution K65R avec ou sans substitution M184V/I ou avec une substitution L74V plus une substitution M184V/I présentent une sensibilité réduite à l'association abacavir/lamivudine.
Influence sur l'électrocardiogramme
Dans une étude randomisée croisée, contrôlée contre placebo, 42 sujets sains ont reçu de manière aléatoire des doses orales uniques de placebo, de dolutégravir 250 mg en suspension (exposition correspondant environ au triple de l'exposition à l'état d'équilibre avec 50 mg une fois par jour) ou de moxifloxacine (400 mg, substance de comparaison active). Le dolutégravir n'a pas causé d'allongement de l'intervalle QTc pendant la période de 24 h suivant son administration. Après ajustement en fonction de la valeur initiale et du placebo, la variation moyenne maximale de l'intervalle QTc d'après la méthode de correction de Fridericia (QTcF) était de 1,99 ms (limite supérieure de l'IC unilatéral à 95%: 4,53 ms).
Aucune étude similaire n'a été effectuée sur l'abacavir ni la lamivudine.
Effets sur la fonction rénale
L'influence du dolutégravir sur la clairance de la créatinine sérique (ClCr), le débit de filtration glomérulaire (DFG, déterminé à l'aide d'iohéxol) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, effective renal plasma flow, déterminé à l'aide de p-aminohippurate) a été évaluée dans une étude randomisée, réalisée en ouvert, avec contrôle versus placebo, auprès de 37 sujets sains, en trois groupes parallèles. Les participants ont reçu pendant 14 jours 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés 1 fois par jour (n = 12), 50 mg de dolutégravir 2 fois par jour (n = 13) ou un placebo 1 fois par jour (n = 12). Une légère diminution de la ClCr a été observée au cours de la première semaine sous dolutégravir, comme c'était également le cas dans les études cliniques. Aucune des deux doses de dolutégravir n'a eu d'impact significatif sur le DFG ou sur l'ERPF. Ces données confirment les résultats des études in vitro, suggérant que les légères augmentations du taux de créatinine observées dans les études cliniques sont dues à une inhibition non pathologique du transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) dans les tubules proximaux (responsables de la sécrétion tubulaire de la créatinine).
Efficacité clinique
Patients naïfs de traitement antirétroviral
L'efficacité de Triumeq chez les sujets infectés par le VIH et naïfs de traitement antirétroviral repose sur les analyses de données des études suivantes: SINGLE (ING114467), SPRING-2 (ING113086), FLAMINGO (ING114915) et ARIA (ING117172).
Dans l'étude SINGLE, 833 patients ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (DTG + ABC/3TC), ou au moins une dose d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitement.
Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour ou 400 mg de raltégravir deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 169 sur 411 participants du groupe recevant du dolutégravir et 164 sur 411 patients du groupe recevant du raltégravir ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non caucasiens, 12% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitement.
Les résultats concernant le critère primaire et d'autres résultats (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 7.
Tableau 7: Résultats virologiques du traitement randomisé à 48 semaines des études SPRING-2 et SINGLE (algorithme snapshot)

* Ajustement en fonction des facteurs initiaux de stratification.
† Englobe les participants ayant changé leur traitement de fond (nouvelle classe), étant passés à un traitement de fond non autorisé par le protocole, ayant arrêté le traitement prématurément pour cause d'inefficacité avant la semaine 48 (uniquement SPRING-2), ayant quitté l'étude avant la semaine 48 à cause d'une absence d'efficacité ou d'une efficacité insuffisante ou chez lesquels un taux ≥50 copies pendant la période d'observation a été constaté à 48 semaines.
‡ Englobe les participants ayant quitté l'étude pour cause d'effet indésirable ou de décès à un quelconque moment à partir du jour 1 de la période d'observation de 48 semaines si c'était la raison d'une absence de données virologiques sous traitement dans la période d'observation.
§ Raisons: retrait du consentement, perte de vue au cours du suivi, déménagement, non-respect du protocole.
Remarques: ABC/3TC = abacavir 600 mg, lamivudine 300 mg sous la forme de l'association à dose fixe (fixed-dose combination, FDC) Kivexa-Epzicom.
EFV/TDF/FTC = éfavirenz 600 mg, ténofovir 300 mg, emtricitabine 200 mg sous la forme de la FDC Atripla.
N = nombre de patients du groupe de traitement en question.
Dans l'étude SINGLE, l'analyse primaire à 48 semaines a montré que la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte par 88% des participants sous dolutégravir + ABC/3TC, et donc supérieure à celle sous EFV/TDF/FTC (81%) (p = 0,003). La même différence entre les traitements (en faveur de l'association DTG + ABC/3TC) a été observée dans les deux strates (charge virale < ou > à 100 000 copies/ml). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous dolutégravir + ABC/3TC et de 84 jours sous EFV/TDF/FTC (p <0,0001). La variation moyenne ajustée du nombre de cellules CD4+ à 48 semaines versus valeur initiale était de 267 cellules/mm3 sous dolutégravir + ABC/3TC et de 208 cellules/mm3 sous EFV/TDF/FTC [la différence ajustée entre les bras d'étude (avec IC à 95%) était de 58,9 cellules (33,4; 84,4 cellules), p <0,001]. Aussi bien l'analyse du temps jusqu'à la suppression virale que l'analyse de la variation versus valeur initiale étaient des analyses prédéterminées, ajustées en fonction de la multiplicité.
À 96 semaines, 80% des participants sous DTG + ABC/3TC avaient atteint une suppression virologique (<50 copies/ml), par rapport à 72% des participants sous EFV/TDF/FTC [différence et IC à 95%: 8,0% (+2,3% à +13,8%); la différence concernant ce critère est restée statistiquement significative [p = 0,006]].
La réponse statistiquement supérieure au traitement par DTG+ABC/3TC était due à un plus faible nombre d'arrêts prématurés pour cause d'effets indésirables que sous EFV/TDF/FTC, indépendamment des strates (charge virale élevée/faible). La suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert, avec une supériorité du bras dolutégravir + ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%) à 144 semaines, la différence entre les traitements était de 8,3% (2,0; 14,6).
Dans l'étude SPRING-2, à 96 semaines, la suppression virologique sous dolutégravir (81%) n'était toujours pas inférieure à celle sous raltégravir (76%). La différence ajustée concernant le pourcentage et l'IC à 95% était de 4,5 (-1,1 à 10,0). Les taux de réponse à 48 (et à 96) semaines étaient de 86% (et de 74%) sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 87% (et de 76%) sous raltégravir + ABC/3TC.
Aussi bien dans l'étude SPRING-2 que dans l'étude SINGLE, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était comparable entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique, âge).
Sur 96 semaines, aucune souche présentant une mutation associée à une résistance aux INI et aucune souche présentant une résistance aux agents de fond due au traitement n'ont été isolées dans les groupes sous dolutégravir des études SINGLE et SPRING-2. Dans l'étude SPRING-2, quatre sujets du groupe sous raltégravir étaient en échec thérapeutique, avec des mutations de résistance majeures aux INTI et un sujet a développé une résistance du VIH au raltégravir. Dans l'étude SINGLE, six sujets du groupe EFV/TDF/FTC étaient en échec thérapeutique et présentaient des mutations associées à la résistance aux INNTI, et un sujet a développé une mutation majeure aux INTI.
Dans l'étude FLAMINGO, une étude ouverte avec contrôle versus agent actif, 485 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement ont été randomisés pour recevoir au moins une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour ou 800 mg/100 mg de darunavir/ritonavir (DRV/r) une fois par jour, chacun de ces deux traitements étant administré en plus d'une association fixe de deux INTI (soit ABC/3TC, soit TDF/FTC). 33% des participants des deux groupes ont reçu l'association ABC/3TC comme traitement de fond. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% étaient des femmes, 28% étaient non caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 3% appartenaient à la classe C du CDC. Ces caractéristiques étaient comparables entre les groupes de traitement. À 48 semaines, la suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) était atteinte au total par une proportion plus élevée des participants sous dolutégravir que de participants sous DRV/r (90% vs 83%). La différence ajustée concernant le pourcentage et l'IC à 95% était de 7,1 (+0,9 à +13,2) [p = 0,025]. À 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%). Le temps médian jusqu'à la suppression virale était de 28 jours sous DTG et de 85 jours sous DRV/r (p <0,001). Les taux de réponse à 48 semaines étaient de 90% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 85% sous DRV/r + ABC/3TC. Les taux de réponse à 96 semaines étaient de 82% sous dolutégravir + ABC/3TC, tandis qu'ils étaient de 75% sous DRV/r + ABC/3TC. Aucun participant à l'étude n'a développé de mutation associée à une résistance primaire due au traitement.
Dans l'étude SPRING-1 (ING112276), une réponse virologique durable avec un taux d'ARN de VIH-1<50 copies/ml a été observée à 96 semaines chez 88% des patients recevant une dose de dolutégravir en comprimés pelliculés 50 mg (n = 51) 1 fois par jour, comparé à 72% des patients du groupe sous éfavirenz (n = 50). Chez les patients qui recevaient du dolutégravir, aucune souche présentant une mutation due au traitement et associée à une résistance aux inhibiteurs de l'intégrase ou au traitement de fond n'a été détectée au cours des 96 semaines de suivi.
Patients naïfs de traitement antirétroviral
Dans l'étude ARIA (ING117172), étude de non-infériorité randomisée, ouverte, multicentrique, en groupes parallèles, contrôlée contre comparateur actif, 499 femmes adultes infectées par le VIH-1, naïves de traitement antirétroviral, ont été randomisées selon un ratio 1:1 afin de recevoir une fois par jour soit l'association fixe DTG/ABC/3TC en comprimés pelliculés 50 mg/600 mg/300 mg soit atazanavir 300 mg plus ritonavir 100 mg plus l'association à dose fixe fumarate de ténofovir disoproxil/emtricitabine 300 mg/200 mg (ATV+RTV+TDF/FTC). Les caractéristiques démographiques étaient comparables dans les groupes de traitement. Au début du traitement, l'âge médian des patientes était de 37 ans, 45% d'entre elles étaient caucasiennes, 42% étaient d'origine afro-américaine/africaine, 93% ont obtenu des résultats négatifs au test de dépistage du virus de l'hépatite C (VHC) et 84% appartenaient à la classe A du CDC.
À 48 semaines, le taux de suppression virologique global (ARN du VIH-1<50 copies/ml) était statistiquement supérieur dans le groupe recevant l'association fixe DTG/ABC/3TC (82%) par rapport au groupe recevant ATV+RTV+TDF/FTC (71%). La différence ajustée concernant les pourcentages respectifs était de 10,5 (intervalle de confiance à 95%: de 3,1% à 17,8%; p = 0,005).
La réponse statistiquement supérieure à l'association DTG/ABC/3TC était due à un nombre inférieur d'échecs virologiques (taux non inférieurs à 50 copies/ml pendant la période considérée: 2% vs 6%), mais aussi en partie à un nombre inférieur d'abandons d'étude (abandons pour d'autres raisons que le manque d'efficacité, taux toutefois non inférieurs à 50 copies/ml: 3% vs 7%; abandons en raison d'effets indésirables ou du décès: 4% vs 7%) par rapport au groupe ATV+RTV+TDF/FTC.
Patients prétraités
L'étude SAILING (ING111762) a randomisé 719 patients adultes infectés par le VIH-1 qui avaient reçu préalablement un traitement antirétroviral, mais étaient naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase. Ces patients ont reçu soit 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés 1 fois par jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois par jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 50% étaient non caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à 3 classes d'antirétroviraux.
À 48 semaines, une suppression virologique (<50 copies d'ARN du VIH par ml) statistiquement supérieure a été constatée sous dolutégravir versus raltégravir (71% versus 64%; p = 0,030). Les différences entre les traitements concernant la suppression virale (<50 copies d'ARN du VIH-1 par ml) étaient comparables entre les différents sous-groupes de caractéristiques initiales (sexe, origine ethnique et sous-type de VIH).
Les études CAL30001 et ESS30008 ont utilisé l'ABC/3TC et l'ABC + 3TC avec succès dans le cadre de la polythérapie pour maintenir la suppression virale chez les patients prétraités. Le nombre de résistances virales associées à des mutations liées au traitement était faible.
Population pédiatrique
L'utilisation de Triumeq chez les enfants s'appuie sur l'obtention d'expositions similaires à celles qui se sont avérées efficaces chez les adultes et est étayée en plus par les résultats des études pédiatriques P1093/ING112578 et ARROW (voir ci-dessous) ainsi qu'IMPAACT 2019 (voir «Pharmacocinétique, Enfants et adolescents»).
Dans une étude multicentrique en cours de phase I/II réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du dolutégravir en association avec d'autres traitements (généralement pas avec ABC/3TC) ont été évalués chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le virus VIH-1 et naïfs de traitement aux INTI, âgés de ≥4 semaines et < 18 ans, préalablement traités ou non. Les participants ont été stratifiés par cohorte d'âge (en raison des recommandations internationales croissantes en matière de dosage pédiatrique, les inscriptions ont été établies par catégorie de poids); les participants de l'âge de 12 à moins de 18 ans ont été inclus dans la cohorte I, les participants de l'âge de 6 à moins de 12 ans ont été inclus dans la cohorte II. Dans les deux cohortes, 67% (16/24) des participants qui ont reçu la dose recommandée (en fonction de leur poids et de leur âge) ont obtenu des concentrations d'ARN du VIH-1 inférieures à 50 copies par ml à 48 semaines (algorithme snapshot).
Triumeq DTG/ABC/3TC en comprimés pelliculés et comprimés dispersibles a fait l'objet d'une étude clinique multicentrique en ouvert (IMPAACT 2019) chez des enfants infectés par le VIH-1 naïfs de traitement ou déjà traités, âgés de moins de 12 ans et pesant de ≥6 kg à <40 kg. 57 patients pesant au moins 6 kg et ayant reçu la dose et la formulation recommandées (déterminées en fonction du poids) ont participé aux analyses d'efficacité à la semaine 48. À la semaine 48, 79% (45/57) et 95% (54/57) des patients pesant au moins 6 kg ont atteint un ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies par ml ou inférieur à 200 copies par ml (algorithme snapshot).
L'abacavir et la lamivudine une fois par jour versus deux fois par jour ont été évalués en association avec un troisième agent antirétroviral (autre que le DTG) dans le cadre d'une étude multicentrique randomisée (ARROW) réalisée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 non préalablement traités. Les participants randomisés à la dose unique quotidienne (n = 336) et pesant de 14 kg à moins de 20 kg ont reçu 300 mg d'abacavir et 150 mg de lamivudine; ceux pesant au moins 20 kg à moins de 25 kg ont reçu 450 mg d'abacavir et 225 mg de lamivudine et ceux pesant au moins 25 kg ont reçu 600 mg d'abacavir et 300 mg de lamivudine (soit séparément, soit en association à dose fixe). À 96 semaines, 69% des participants ayant reçu une fois par jour de l'abacavir et de la lamivudine en association avec un troisième agent antirétroviral (autre que le DTG) présentaient une concentration d'ARN du VIH-1 inférieure à 80 copies par ml.
Résultats des études cliniques avec dépistage de l'allèle B*5701
Dans l'étude prospective CNA106030 (PREDICT-1), un dépistage de l'allèle HLA-B*5701 avant le début du traitement, associé au renoncement à l'administration d'abacavir chez les patients porteurs de cet allèle, a entraîné une réduction de l'incidence des cas de suspicion clinique de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir de 7,8% (66 sur 847) à 3,4% (27 sur 803) (p <0,0001) et a fait baisser l'incidence des réactions d'hypersensibilité confirmées par un test épicutané de 2,7% (23 sur 842) à 0,0% (0 sur 802) (p <0,0001). Sur la base de cette étude, il est estimé que 48% à 61% des patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701 vont développer une réaction d'hypersensibilité au cours du traitement par l'abacavir, par rapport à 0% à 4% des patients non porteurs de cet allèle.

Pharmacocinétique

Le comprimé pelliculé de Triumeq s'est révélé bioéquivalent à l'administration d'un comprimé pelliculé de dolutégravir seul et d'un comprimé de l'association fixe abacavir/lamivudine. Ce résultat est étayé par une étude de bioéquivalence à deux bras, en cross-over, comparant chez des volontaires sains (n = 62) l'administration de Triumeq seul (sujets à jeun) versus l'administration d'un comprimé de dolutégravir 50 mg associée à un comprimé de l'association fixe abacavir 600 mg/lamivudine 300 mg (sujets à jeun).
La biodisponibilité relative de l'abacavir et de la lamivudine en cas d'administration sous forme de comprimés dispersibles est comparable à celle des comprimés pelliculés, la biodisponibilité relative du dolutégravir étant environ 1,7 fois plus élevée en cas d'administration sous la forme de comprimés dispersibles. Triumeq comprimés dispersibles et Triumeq comprimés pelliculés ne sont donc pas directement interchangeables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'impact des repas sur Triumeq comprimés pelliculés et Triumeq comprimés dispersibles a été étudié. Par rapport aux conditions à jeun, l'administration de Triumeq comprimés pelliculés à des participants adultes en bonne santé avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de la Cmax pour l'abacavir et une augmentation de la Cmax et de l'ASC pour le dolutégravir. L'exposition à la lamivudine n'a pas été influencée par le repas. Avec un repas riche en lipides, la Cmax de l'abacavir a diminué de 23% tandis que la Cmax et l'ASC du dolutégravir ont augmenté respectivement de 37% et 48%. Par rapport aux conditions à jeun, l'administration de Triumeq comprimés dispersibles à des participants adultes en bonne santé avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de la Cmax pour l'abacavir (55%), le dolutégravir (29%) et la lamivudine (36%). Les ASC des trois composants n'ont pas été influencées par le repas. Ces résultats suggèrent que Triumeq comprimés pelliculés et Triumeq comprimés dispersibles peuvent être pris indépendamment des repas.
Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir, de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-dessous.
Absorption
Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont rapidement absorbés après une administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d'abacavir et de lamivudine est respectivement de 83% et de 80 à 85%. Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale tmax est d'environ 2 à 3 heures pour le dolutégravir (administré sous forme de comprimé), de 1,5 heure pour l'abacavir et de 1,0 heure pour la lamivudine.
Après administration de doses orales multiples de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques estimés (moyenne géométrique) ont les valeurs suivantes à l'état d'équilibre: ASC24 = 53,6 µg.h/ml, Cmax = 3,67 µg/ml et C24 = 1,11 µg/ml.
Après administration orale d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur moyenne de Cmax est de 4,26 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC∞ de 11,95 µg.h/ml.
Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre était de 2,04 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg.h/ml.
Distribution
Le volume apparent de distribution (Vd/F) du dolutégravir (après administration orale de la suspension) est de 12,5 l.
Les études avec administration intraveineuse ont montré que le volume de distribution apparent moyen de l'abacavir est de 0,8 l/kg et celui de la lamivudine de 1,3 l/kg.
Les résultats d'études réalisées in vitro révèlent un taux élevé (d'environ 99,3%) de liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de sa concentration. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'une insuffisance hépatique modérée, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'une insuffisance rénale sévère et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.
Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro révèlent une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (env. 49%) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir.
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36%).
Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont détectables dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 volontaires naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine (3TC), la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml à la semaine 2 et de 12,6 ng/ml à la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma allait de 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir «Pharmacodynamique»).
Les études sur l'abacavir montrent que le ratio LCR:ASC plasmatique est compris entre 30 et 44%. Les pics de concentration observés étaient 9 fois supérieurs aux valeurs de CI50 de l'abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.
Deux à quatre heures après l'administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR:sérum de la lamivudine est d'environ 12%. L'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa corrélation avec une efficacité clinique ne sont pas connues.
Le dolutégravir est décelable dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC à l'état d'équilibre dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10% de leur valeur plasmatique. Les ASC à l'état d'équilibre dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de leur valeur plasmatique.
Métabolisme
Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53% de la dose orale totale sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. On ignore si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucuronoconjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31% de la dose orale totale sont éliminés dans les urines sous forme de dérivé glucuronoconjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
L'abacavir est en majeure partie métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. Chez l'être humain, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyltransférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
Dans l'élimination de la lamivudine, le métabolisme joue un rôle secondaire. La lamivudine est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée. Le risque d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (<10%).
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures et une clairance orale apparente (CL/F) de 0,56 l/h.
La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. À l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de la demi-vie du carbovir-TP intracellulaire est de 20,6 heures.
Après administration orale de doses répétées d'abacavir (300 mg 2 fois par jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique, suivi d'une excrétion des métabolites, principalement dans les urines. Environ 83% de la dose d'abacavir administrée sont éliminés sous forme de différents métabolites ou d'abacavir inchangé dans les urines, le reste étant éliminé dans les fèces.
La demi-vie d'élimination observée de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. Pour les patients traités par la lamivudine à raison de 300 mg une fois par jour, la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (>70%) via le système de transport des cations organiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
On dispose de données pharmacocinétiques sur les monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine. Sur la base des données disponibles sur l'abacavir, l'utilisation de Triumeq est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (grades Child-Pugh 5 à 6). Les résultats ont révélé une augmentation moyenne de l'ASC et de la demi-vie d'élimination de l'abacavir respectivement de facteurs 1,89 et 1,58. Les ASC des métabolites ne sont pas influencées par la maladie hépatique. Les taux de production et d'élimination des métabolites étaient toutefois réduits. Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique. Il faut donc administrer séparément une préparation d'abacavir seul (Ziagen). La pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique. On suppose que les concentrations plasmatiques d'abacavir sont variables et nettement accrues chez ces patients. Triumeq est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique.
Les données concernant la lamivudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et les données concernant le dolutégravir chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique montrent que la pharmacocinétique de ces substances n'est pas significativement influencée par le trouble de la fonction hépatique.
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés à 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudiée.
Troubles de la fonction rénale
On dispose de données pharmacocinétiques sur les monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine.
Triumeq ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, étant donné que ces patients ont besoin d'un ajustement de la dose de lamivudine, tandis que la posologie du dolutégravir et de l'abacavir peut rester inchangée. Il faut donc utiliser les préparations séparées de dolutégravir, abacavir ou lamivudine pour le traitement de ces patients.
Des études réalisées avec la lamivudine révèlent une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance. Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Triumeq peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir «Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale», voir «Mises en garde et précautions»).
L'abacavir est essentiellement métabolisé par le foie, environ 2% de la dose administrée étant éliminés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale.
L'élimination rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et les personnes de contrôle correspondantes sans insuffisance rénale. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par le VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.
Les données pharmacocinétiques concernant le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Triumeq DTG/ABC/3TC en comprimés pelliculés et comprimés dispersibles a été étudiée (IMPAACT 2019) chez les enfants de < 12 ans infectés par le VIH naïfs de traitement ou ayant déjà eu un traitement. L'ASC0-24h, la C24h et la Cmax moyennes du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine utilisés aux doses recommandées pour le DTG/ABC/3TC comprimés pelliculés et comprimés dispersibles en association fixe chez les participants pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant de 6 kg à moins de 40 kg étaient comprises dans les plages d'exposition observées aux doses recommandées des monosubstances chez les participants pédiatriques et adultes.
La pharmacocinétique du dolutégravir en comprimés pelliculés et comprimés dispersibles a été étudiée dans le cadre de deux études en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296) chez des nourrissons et enfants infectés par le VIH-1 âgés de ≥4 semaines à < 18 ans. L'ASC0-24h moyenne et la C24h moyenne du dolutégravir chez les participants pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant au moins 6 kg étaient comparables à celles des adultes après administration de 50 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La Cmax moyenne est plus élevée en cas d'utilisation pédiatrique; cette augmentation n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative, car les profils de sécurité se sont révélés similaires entre les participants pédiatriques et adultes.
On dispose de données pharmacocinétiques pour l'abacavir et la lamivudine chez les enfants et les adolescents ayant reçu la posologie recommandée de la solution orale et des formulations en comprimés. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés pour les adultes.
Chez les enfants et les adolescents pesant de 6 kg à moins de 40 kg, les modèles pharmacocinétiques spécifiques à la population et les simulations suggèrent que les expositions attendues (ASC0-24h) de l'abacavir et de la lamivudine avec Triumeq comprimés dispersibles et Triumeq comprimés pelliculés aux doses recommandées sont comprises dans la plage d'exposition attendue des monosubstances.
Polymorphismes génétiques
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des données pharmacogénomiques (provenant d'études cliniques), des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme lent au dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% à celles des sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via l'UGT1A1 (n = 41). Les polymorphismes des CYP3A4, CYP3A5 et NR1I2 n'étaient pas associés à des différences de la pharmacocinétique du dolutégravir.
Sexe
D'après les résultats d'une étude auprès de volontaires sains (hommes n = 17, femmes n = 24), l'exposition au dolutégravir est légèrement plus élevée chez la femme que chez l'homme (~20%). Les analyses pharmacocinétiques de population utilisant des données pharmacocinétiques cumulées des études de phase IIb et III menées chez des adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement significatif du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
Il n'existe aucun indice d'une nécessité d'ajuster les doses de dolutégravir, d'abacavir ou de lamivudine en fonction d'influences du sexe sur les paramètres pharmacocinétiques.
Appartenance ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population utilisant des données pharmacocinétiques cumulées des études de phase IIb et III menées chez des adultes n'ont révélé aucune influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au dolutégravir.
La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose orale unique à des sujets japonais était similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).
Il n'existe aucun indice d'une nécessité d'ajuster les doses de dolutégravir, d'abacavir ou de lamivudine en fonction d'influences de l'origine ethnique sur les paramètres pharmacocinétiques.
Infection concomitante avec le virus de l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées (voir «Mises en garde et précautions» pour l'utilisation de Triumeq chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B).

Données précliniques

À l'exception des résultats négatifs d'un test du micronoyau réalisé in vivo avec l'association d'abacavir et de lamivudine chez le rat, on ne dispose pas de données sur les effets de l'association de dolutégravir, d'abacavir et de lamivudine chez l'animal.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec administration orale chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe.
Dans une étude de toxicité de 14 jours chez des singes, on a observé des nécroses d'hépatocytes individuels, des hypertrophies hépatocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les mâles traités avec 1000 mg/kg/jour (l'exposition systémique d'après l'ASC était environ 5× plus élevée que l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 50 mg 2 fois par jour). Autres anomalies observées: augmentations des taux d'ASAT, de bilirubine, de γGTP et de triglycérides, réduction du taux de cholestérol total. Des augmentations transitoires du taux d'ALAT ont été observées à une dose ≥300 mg/kg/jour. Les effets sur le foie observés chez le rat au cours des périodes d'études allant jusqu'à 26 semaines n'ont pas été jugés toxicologiquement significatifs.
Des effets hépatotoxiques chez l'animal ont été observés en plus large mesure sous abacavir que sous lamivudine.
L'administration de dolutégravir était associée à plus de modifications des paramètres rénaux (tubules dilatés, urée plasmatique, créatinine) que l'administration de 3TC.
Les paramètres hématologiques ont été influencés par la lamivudine et par le dolutégravir.
Une légère dégénérescence myocardique a été observée chez les souris et les rats au bout de 2 ans d'administration d'abacavir. Les expositions systémiques étaient 7 à 32 fois supérieures à l'exposition humaine attendue pour une dose d'abacavir de 600 mg administrée en association avec le dolutégravir et la lamivudine. La signification clinique de ces constats reste inconnue.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
L'abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec nombre d'autres analogues nucléosidiques, une activité in vitro a été observée sur des cellules de mammifères, par exemple dans le test du lymphome de souris. Ces résultats correspondent à l'activité connue pour d'autres analogues nucléosidiques. Les résultats d'un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat avec l'association abacavir/lamivudine se sont avérés négatifs.
Les études de carcinogénicité avec administration orale d'abacavir à des souris et des rats ont révélé une incidence accrue de tumeurs malignes et bénignes (adénomes hépatocellulaires et adénomes des glandes de Harder) ainsi que des hyperplasies (épithélium urothélial). Des tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.
La majorité de ces tumeurs est apparue aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat). Ces fortes doses correspondaient à une exposition systémique 21 à 28 fois plus élevée que celle attendue chez l'homme traité par une association d'abacavir, de dolutégravir et de lamivudine. Les tumeurs de la glande préputiale étaient une exception; elles sont survenues à la dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique à cette dose correspond environ à 5 fois celle attendue chez l'homme.
La lamivudine n'a pas eu d'activité génotoxique in vivo dans les études. Les résultats d'études de carcinogénicité à long terme sur des souris et des rats n'ont révélé aucun potentiel carcinogène à des expositions 12 à 72 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques.
Toxicité sur la reproduction
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Des études de fertilité sur des rats ont montré que le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine n'affectaient pas la fertilité de rats mâles ou femelles.
L'administration de dolutégravir à des rats, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (la plus haute dose étudiée, correspondant à 44 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg utilisée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas influencé la fertilité des rats mâles ni femelles.
Des expérimentations animales sur la toxicité sur la reproduction ont démontré que le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine passent la barrière placentaire.
L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides, du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (50 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg de dolutégravir administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ni de tératogénicité.
L'administration orale de dolutégravir à des lapines gravides, du 6e au 18e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (0,74 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg de dolutégravir administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité sur le développement ni de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).
Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal (œdèmes fœtaux, modifications/malformations squelettiques, morts précoces in utero, diminution du poids des fœtus, mort-nés) a été observée chez le rat – mais pas chez le lapin – à des doses toxiques pour la mère d'au moins 500 mg/kg/jour (28 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques de 600 mg administrées en association avec le dolutégravir et la lamivudine, sur la base de l'ASC). La dose sans influence sur le développement prénatal et postnatal était de 160 mg/kg/jour (correspondant à 9 fois l'exposition humaine).
La lamivudine n'était pas tératogène dans les études réalisées chez l'animal. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez le lapin (exposition systémique comparable à celle obtenue chez l'homme), mais pas chez le rat (jusqu'à 32 fois l'exposition systémique humaine).
Dans des études sur la toxicité juvénile, les expositions systémiques au dolutégravir, à l'abacavir et à la lamivudine ont révélé que les rats juvéniles présentaient, comparés aux rats adultes, une sensibilité identique au dolutégravir, une plus grande sensibilité à la lamivudine et une plus faible sensibilité à l'abacavir.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Les comprimés pelliculés et comprimés dispersibles doivent être conservés à des températures ne dépassant pas 30 °C.
Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants.
Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de l'humidité. Garder le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant.

Numéro d’autorisation

63283, 68920 (Swissmedic).

Présentation

Triumeq comprimés pelliculés: 30 comprimés pelliculés (A)
Triumeq comprimés dispersibles: 90 comprimés dispersibles (A)

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Juillet 2024