Pharmacocinétique

Le comprimé pelliculé de Triumeq s'est révélé bioéquivalent à l'administration d'un comprimé pelliculé de dolutégravir seul et d'un comprimé de l'association fixe abacavir/lamivudine. Ce résultat est étayé par une étude de bioéquivalence à deux bras, en cross-over, comparant chez des volontaires sains (n = 62) l'administration de Triumeq seul (sujets à jeun) versus l'administration d'un comprimé de dolutégravir 50 mg associée à un comprimé de l'association fixe abacavir 600 mg/lamivudine 300 mg (sujets à jeun).
La biodisponibilité relative de l'abacavir et de la lamivudine en cas d'administration sous forme de comprimés dispersibles est comparable à celle des comprimés pelliculés, la biodisponibilité relative du dolutégravir étant environ 1,7 fois plus élevée en cas d'administration sous la forme de comprimés dispersibles. Triumeq comprimés dispersibles et Triumeq comprimés pelliculés ne sont donc pas directement interchangeables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'impact des repas sur Triumeq comprimés pelliculés et Triumeq comprimés dispersibles a été étudié. Par rapport aux conditions à jeun, l'administration de Triumeq comprimés pelliculés à des participants adultes en bonne santé avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de la Cmax pour l'abacavir et une augmentation de la Cmax et de l'ASC pour le dolutégravir. L'exposition à la lamivudine n'a pas été influencée par le repas. Avec un repas riche en lipides, la Cmax de l'abacavir a diminué de 23% tandis que la Cmax et l'ASC du dolutégravir ont augmenté respectivement de 37% et 48%. Par rapport aux conditions à jeun, l'administration de Triumeq comprimés dispersibles à des participants adultes en bonne santé avec un repas riche en lipides a entraîné une diminution de la Cmax pour l'abacavir (55%), le dolutégravir (29%) et la lamivudine (36%). Les ASC des trois composants n'ont pas été influencées par le repas. Ces résultats suggèrent que Triumeq comprimés pelliculés et Triumeq comprimés dispersibles peuvent être pris indépendamment des repas.
Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir, de la lamivudine et de l'abacavir sont décrites ci-dessous.
Absorption
Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont rapidement absorbés après une administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du dolutégravir n'a pas été établie. Chez l'adulte, la biodisponibilité absolue après administration orale d'abacavir et de lamivudine est respectivement de 83% et de 80 à 85%. Le délai moyen jusqu'à l'obtention de la concentration sérique maximale tmax est d'environ 2 à 3 heures pour le dolutégravir (administré sous forme de comprimé), de 1,5 heure pour l'abacavir et de 1,0 heure pour la lamivudine.
Après administration de doses orales multiples de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois par jour, les paramètres pharmacocinétiques estimés (moyenne géométrique) ont les valeurs suivantes à l'état d'équilibre: ASC24 = 53,6 µg.h/ml, Cmax = 3,67 µg/ml et C24 = 1,11 µg/ml.
Après administration orale d'une dose unique de 600 mg d'abacavir, la valeur moyenne de Cmax est de 4,26 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC∞ de 11,95 µg.h/ml.
Après administration de doses orales multiples de 300 mg de lamivudine une fois par jour pendant sept jours, la valeur moyenne de la Cmax à l'état d'équilibre était de 2,04 µg/ml et la valeur moyenne de l'ASC24 de 8,87 µg.h/ml.
Distribution
Le volume apparent de distribution (Vd/F) du dolutégravir (après administration orale de la suspension) est de 12,5 l.
Les études avec administration intraveineuse ont montré que le volume de distribution apparent moyen de l'abacavir est de 0,8 l/kg et celui de la lamivudine de 1,3 l/kg.
Les résultats d'études réalisées in vitro révèlent un taux élevé (d'environ 99,3%) de liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de sa concentration. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée de dolutégravir dans le plasma est d'environ 0,2 à 1,1% chez les sujets sains, d'environ 0,4 à 0,5% lors d'une insuffisance hépatique modérée, d'environ 0,8 à 1,0% lors d'une insuffisance rénale sévère et d'environ 0,5% chez les personnes infectées par le VIH-1.
Les études de liaison aux protéines plasmatiques réalisées in vitro révèlent une liaison faible à modérée de l'abacavir aux protéines plasmatiques humaines (env. 49%) pour des concentrations thérapeutiques d'abacavir.
Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire et sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (<36%).
Le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine sont détectables dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 12 volontaires naïfs de traitement qui ont reçu pendant 16 semaines un traitement composé de dolutégravir en association avec l'abacavir/lamivudine (3TC), la concentration moyenne de dolutégravir dans le LCR était de 15,4 ng/ml à la semaine 2 et de 12,6 ng/ml à la semaine 16, avec des valeurs comprises entre 3,7 et 23,2 ng/ml (comparables à la concentration plasmatique de la substance non liée). Le rapport des concentrations de dolutégravir entre le LCR et le plasma allait de 0,11 à 2,04%. Les concentrations de dolutégravir dans le LCR dépassaient la CI50, ce qui explique que la diminution médiane du taux d'ARN du VIH-1 dans le LCR est de 2,2 log au bout de 2 semaines de traitement et de 3,4 log au bout de 16 semaines (voir «Pharmacodynamique»).
Les études sur l'abacavir montrent que le ratio LCR:ASC plasmatique est compris entre 30 et 44%. Les pics de concentration observés étaient 9 fois supérieurs aux valeurs de CI50 de l'abacavir (0,08 µg/ml ou 0,26 µM) lorsque l'abacavir a été administré à une posologie de 600 mg deux fois par jour.
Deux à quatre heures après l'administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR:sérum de la lamivudine est d'environ 12%. L'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et sa corrélation avec une efficacité clinique ne sont pas connues.
Le dolutégravir est décelable dans l'appareil génital masculin et féminin. Les ASC à l'état d'équilibre dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10% de leur valeur plasmatique. Les ASC à l'état d'équilibre dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7% et à 17% de leur valeur plasmatique.
Métabolisme
Le dolutégravir est principalement métabolisé par l'UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure (9,7% de la totalité de la dose administrée d'après une étude du bilan de masse chez l'homme). Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma; l'élimination rénale de la substance active inchangée est faible (<1% de la dose). 53% de la dose orale totale sont excrétés sous forme inchangée dans les fèces. On ignore si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucuronoconjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. 31% de la dose orale totale sont éliminés dans les urines sous forme de dérivé glucuronoconjugué de dolutégravir (18,9% de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6% de la dose totale) et d'un métabolite formé par l'oxydation du carbone benzylique (3,0% de la dose totale).
L'abacavir est en majeure partie métabolisé au niveau hépatique. Environ 2% de la dose administrée sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. Chez l'être humain, l'abacavir est principalement métabolisé par l'alcool déshydrogénase et la glucuronyltransférase. Ceci conduit à la formation de l'acide 5'-carboxylique et du 5'-glucuronoconjugué qui représentent environ 66% de la dose administrée. Ces métabolites sont éliminés dans les urines.
Dans l'élimination de la lamivudine, le métabolisme joue un rôle secondaire. La lamivudine est essentiellement éliminée par voie rénale sous forme inchangée. Le risque d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (<10%).
Élimination
Le dolutégravir a une demi-vie terminale d'environ 14 heures et une clairance orale apparente (CL/F) de 0,56 l/h.
La demi-vie moyenne de l'abacavir est d'environ 1,5 heure. À l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de la demi-vie du carbovir-TP intracellulaire est de 20,6 heures.
Après administration orale de doses répétées d'abacavir (300 mg 2 fois par jour), aucune accumulation significative d'abacavir n'a été observée. L'élimination de l'abacavir se fait par métabolisme hépatique, suivi d'une excrétion des métabolites, principalement dans les urines. Environ 83% de la dose d'abacavir administrée sont éliminés sous forme de différents métabolites ou d'abacavir inchangé dans les urines, le reste étant éliminé dans les fèces.
La demi-vie d'élimination observée de la lamivudine est comprise entre 18 et 19 heures. Pour les patients traités par la lamivudine à raison de 300 mg une fois par jour, la demi-vie intracellulaire terminale de la lamivudine-TP était prolongée jusqu'à 16 à 19 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (>70%) via le système de transport des cations organiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
On dispose de données pharmacocinétiques sur les monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine. Sur la base des données disponibles sur l'abacavir, l'utilisation de Triumeq est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.
L'abacavir est principalement métabolisé par le foie. La pharmacocinétique de l'abacavir a été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (grades Child-Pugh 5 à 6). Les résultats ont révélé une augmentation moyenne de l'ASC et de la demi-vie d'élimination de l'abacavir respectivement de facteurs 1,89 et 1,58. Les ASC des métabolites ne sont pas influencées par la maladie hépatique. Les taux de production et d'élimination des métabolites étaient toutefois réduits. Une réduction de la dose d'abacavir peut être nécessaire chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique. Il faut donc administrer séparément une préparation d'abacavir seul (Ziagen). La pharmacocinétique de l'abacavir n'a pas été étudiée chez les patients souffrant d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique. On suppose que les concentrations plasmatiques d'abacavir sont variables et nettement accrues chez ces patients. Triumeq est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique.
Les données concernant la lamivudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère et les données concernant le dolutégravir chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique montrent que la pharmacocinétique de ces substances n'est pas significativement influencée par le trouble de la fonction hépatique.
Le dolutégravir est principalement métabolisé et éliminé par voie hépatique. Dans une étude, 8 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) ont été comparés à 8 sujets de contrôle sans insuffisance hépatique. L'exposition au dolutégravir après l'administration d'une dose unique de 50 mg était similaire dans les deux groupes.
L'influence d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du dolutégravir n'a pas été étudiée.
Troubles de la fonction rénale
On dispose de données pharmacocinétiques sur les monosubstances dolutégravir, abacavir et lamivudine.
Triumeq ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, étant donné que ces patients ont besoin d'un ajustement de la dose de lamivudine, tandis que la posologie du dolutégravir et de l'abacavir peut rester inchangée. Il faut donc utiliser les préparations séparées de dolutégravir, abacavir ou lamivudine pour le traitement de ces patients.
Des études réalisées avec la lamivudine révèlent une augmentation des concentrations plasmatiques (ASC) chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale du fait d'une diminution de la clairance. Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Triumeq peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir «Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale», voir «Mises en garde et précautions»).
L'abacavir est essentiellement métabolisé par le foie, environ 2% de la dose administrée étant éliminés sous forme inchangée dans les urines. La pharmacocinétique de l'abacavir chez les patients au stade terminal d'insuffisance rénale est similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale.
L'élimination rénale de la substance active inchangée est une voie d'élimination mineure du dolutégravir. Une étude sur la pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min). Aucune différence cliniquement significative n'a été constatée entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min) et les personnes de contrôle correspondantes sans insuffisance rénale. Seules des données limitées (au total 6 patients) sont disponibles chez les patients dialysés, bien qu'aucune différence en termes d'exposition ne soit attendue.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population du dolutégravir à partir des données concernant des adultes infectés par le VIH-1 a montré qu'il n'y avait pas d'influence significative de l'âge sur l'exposition au dolutégravir.
Les données pharmacocinétiques concernant le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine chez des sujets de plus de 65 ans sont limitées.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de Triumeq DTG/ABC/3TC en comprimés pelliculés et comprimés dispersibles a été étudiée (IMPAACT 2019) chez les enfants de < 12 ans infectés par le VIH naïfs de traitement ou ayant déjà eu un traitement. L'ASC0-24h, la C24h et la Cmax moyennes du dolutégravir, de l'abacavir et de la lamivudine utilisés aux doses recommandées pour le DTG/ABC/3TC comprimés pelliculés et comprimés dispersibles en association fixe chez les participants pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant de 6 kg à moins de 40 kg étaient comprises dans les plages d'exposition observées aux doses recommandées des monosubstances chez les participants pédiatriques et adultes.
La pharmacocinétique du dolutégravir en comprimés pelliculés et comprimés dispersibles a été étudiée dans le cadre de deux études en cours (P1093/ING112578 et ODYSSEY/201296) chez des nourrissons et enfants infectés par le VIH-1 âgés de ≥4 semaines à < 18 ans. L'ASC0-24h moyenne et la C24h moyenne du dolutégravir chez les participants pédiatriques infectés par le VIH-1 et pesant au moins 6 kg étaient comparables à celles des adultes après administration de 50 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La Cmax moyenne est plus élevée en cas d'utilisation pédiatrique; cette augmentation n'est toutefois pas considérée comme cliniquement significative, car les profils de sécurité se sont révélés similaires entre les participants pédiatriques et adultes.
On dispose de données pharmacocinétiques pour l'abacavir et la lamivudine chez les enfants et les adolescents ayant reçu la posologie recommandée de la solution orale et des formulations en comprimés. Les paramètres pharmacocinétiques sont comparables à ceux rapportés pour les adultes.
Chez les enfants et les adolescents pesant de 6 kg à moins de 40 kg, les modèles pharmacocinétiques spécifiques à la population et les simulations suggèrent que les expositions attendues (ASC0-24h) de l'abacavir et de la lamivudine avec Triumeq comprimés dispersibles et Triumeq comprimés pelliculés aux doses recommandées sont comprises dans la plage d'exposition attendue des monosubstances.
Polymorphismes génétiques
Polymorphismes des enzymes métabolisant le médicament
Il n'existe aucun indice suggérant que les polymorphismes fréquents des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments aient une influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du dolutégravir. Dans une méta-analyse utilisant des données pharmacogénomiques (provenant d'études cliniques), des sujets sains ayant des génotypes UGT1A1 (n = 7) conférant un métabolisme lent au dolutégravir avaient une clairance du dolutégravir inférieure de 32% et une ASC supérieure de 46% à celles des sujets ayant des génotypes associés à un métabolisme normal via l'UGT1A1 (n = 41). Les polymorphismes des CYP3A4, CYP3A5 et NR1I2 n'étaient pas associés à des différences de la pharmacocinétique du dolutégravir.
Sexe
D'après les résultats d'une étude auprès de volontaires sains (hommes n = 17, femmes n = 24), l'exposition au dolutégravir est légèrement plus élevée chez la femme que chez l'homme (~20%). Les analyses pharmacocinétiques de population utilisant des données pharmacocinétiques cumulées des études de phase IIb et III menées chez des adultes n'ont révélé aucun effet cliniquement significatif du sexe sur l'exposition au dolutégravir.
Il n'existe aucun indice d'une nécessité d'ajuster les doses de dolutégravir, d'abacavir ou de lamivudine en fonction d'influences du sexe sur les paramètres pharmacocinétiques.
Appartenance ethnique
Les analyses pharmacocinétiques de population utilisant des données pharmacocinétiques cumulées des études de phase IIb et III menées chez des adultes n'ont révélé aucune influence cliniquement significative de l'origine ethnique sur l'exposition au dolutégravir.
La pharmacocinétique du dolutégravir après l'administration d'une dose orale unique à des sujets japonais était similaire aux paramètres observés chez des sujets occidentaux (États-Unis).
Il n'existe aucun indice d'une nécessité d'ajuster les doses de dolutégravir, d'abacavir ou de lamivudine en fonction d'influences de l'origine ethnique sur les paramètres pharmacocinétiques.
Infection concomitante avec le virus de l'hépatite B ou C
Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l'hépatite C n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au dolutégravir. Les données concernant les sujets co-infectés par le virus de l'hépatite B sont limitées (voir «Mises en garde et précautions» pour l'utilisation de Triumeq chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B).