Données précliniques

À l'exception des résultats négatifs d'un test du micronoyau réalisé in vivo avec l'association d'abacavir et de lamivudine chez le rat, on ne dispose pas de données sur les effets de l'association de dolutégravir, d'abacavir et de lamivudine chez l'animal.
Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
L'effet du traitement prolongé avec des doses élevées de dolutégravir a été évalué dans des études de toxicité chronique avec administration orale chez des rats (durée maximale de 26 semaines) et des singes (durée maximale de 38 semaines). L'effet principal du dolutégravir a été une intolérance ou une irritation gastro-intestinale chez le rat et le singe.
Dans une étude de toxicité de 14 jours chez des singes, on a observé des nécroses d'hépatocytes individuels, des hypertrophies hépatocellulaires diffuses et des vacuolisations chez les mâles traités avec 1000 mg/kg/jour (l'exposition systémique d'après l'ASC était environ 5× plus élevée que l'exposition attendue chez l'homme à la dose de 50 mg 2 fois par jour). Autres anomalies observées: augmentations des taux d'ASAT, de bilirubine, de γGTP et de triglycérides, réduction du taux de cholestérol total. Des augmentations transitoires du taux d'ALAT ont été observées à une dose ≥300 mg/kg/jour. Les effets sur le foie observés chez le rat au cours des périodes d'études allant jusqu'à 26 semaines n'ont pas été jugés toxicologiquement significatifs.
Des effets hépatotoxiques chez l'animal ont été observés en plus large mesure sous abacavir que sous lamivudine.
L'administration de dolutégravir était associée à plus de modifications des paramètres rénaux (tubules dilatés, urée plasmatique, créatinine) que l'administration de 3TC.
Les paramètres hématologiques ont été influencés par la lamivudine et par le dolutégravir.
Une légère dégénérescence myocardique a été observée chez les souris et les rats au bout de 2 ans d'administration d'abacavir. Les expositions systémiques étaient 7 à 32 fois supérieures à l'exposition humaine attendue pour une dose d'abacavir de 600 mg administrée en association avec le dolutégravir et la lamivudine. La signification clinique de ces constats reste inconnue.
Mutagénicité et carcinogénicité
Le dolutégravir n'a pas eu d'effet mutagène ou clastogène dans des études in vitro effectuées sur des bactéries et des cultures de cellules de mammifères, ainsi que dans une étude in vivo du micronoyau chez les rongeurs. Le dolutégravir n'a pas eu d'effet carcinogène dans des études à long terme chez la souris et le rat.
L'abacavir et la lamivudine ne se sont pas avérés mutagènes dans les tests bactériologiques. Cependant, comme avec nombre d'autres analogues nucléosidiques, une activité in vitro a été observée sur des cellules de mammifères, par exemple dans le test du lymphome de souris. Ces résultats correspondent à l'activité connue pour d'autres analogues nucléosidiques. Les résultats d'un test du micronoyau réalisé in vivo chez le rat avec l'association abacavir/lamivudine se sont avérés négatifs.
Les études de carcinogénicité avec administration orale d'abacavir à des souris et des rats ont révélé une incidence accrue de tumeurs malignes et bénignes (adénomes hépatocellulaires et adénomes des glandes de Harder) ainsi que des hyperplasies (épithélium urothélial). Des tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.
La majorité de ces tumeurs est apparue aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat). Ces fortes doses correspondaient à une exposition systémique 21 à 28 fois plus élevée que celle attendue chez l'homme traité par une association d'abacavir, de dolutégravir et de lamivudine. Les tumeurs de la glande préputiale étaient une exception; elles sont survenues à la dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique à cette dose correspond environ à 5 fois celle attendue chez l'homme.
La lamivudine n'a pas eu d'activité génotoxique in vivo dans les études. Les résultats d'études de carcinogénicité à long terme sur des souris et des rats n'ont révélé aucun potentiel carcinogène à des expositions 12 à 72 fois supérieures aux taux plasmatiques cliniques.
Toxicité sur la reproduction
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir sur la fertilité masculine ou féminine. Des études de fertilité sur des rats ont montré que le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine n'affectaient pas la fertilité de rats mâles ou femelles.
L'administration de dolutégravir à des rats, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (la plus haute dose étudiée, correspondant à 44 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg utilisée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas influencé la fertilité des rats mâles ni femelles.
Des expérimentations animales sur la toxicité sur la reproduction ont démontré que le dolutégravir, l'abacavir et la lamivudine passent la barrière placentaire.
L'administration orale de dolutégravir à des rates gravides, du 6e au 17e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (50 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg de dolutégravir administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ni de tératogénicité.
L'administration orale de dolutégravir à des lapines gravides, du 6e au 18e jour de gestation, à des doses pouvant atteindre 1000 mg/kg/jour (0,74 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l'ASC pour une dose de 50 mg de dolutégravir administrée en association avec l'abacavir et la lamivudine), n'a pas engendré de toxicité sur le développement ni de tératogénicité. Cette dose était associée à une toxicité chez la mère (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d'urine, arrêt de la prise de poids).
Une toxicité de l'abacavir sur le développement embryonnaire et fœtal (œdèmes fœtaux, modifications/malformations squelettiques, morts précoces in utero, diminution du poids des fœtus, mort-nés) a été observée chez le rat – mais pas chez le lapin – à des doses toxiques pour la mère d'au moins 500 mg/kg/jour (28 fois l'exposition humaine aux doses thérapeutiques de 600 mg administrées en association avec le dolutégravir et la lamivudine, sur la base de l'ASC). La dose sans influence sur le développement prénatal et postnatal était de 160 mg/kg/jour (correspondant à 9 fois l'exposition humaine).
La lamivudine n'était pas tératogène dans les études réalisées chez l'animal. Cependant, des observations indiquent une augmentation de la létalité embryonnaire précoce chez le lapin (exposition systémique comparable à celle obtenue chez l'homme), mais pas chez le rat (jusqu'à 32 fois l'exposition systémique humaine).
Dans des études sur la toxicité juvénile, les expositions systémiques au dolutégravir, à l'abacavir et à la lamivudine ont révélé que les rats juvéniles présentaient, comparés aux rats adultes, une sensibilité identique au dolutégravir, une plus grande sensibilité à la lamivudine et une plus faible sensibilité à l'abacavir.