Mises en garde et précautions

Les différentes formulations de Triumeq ne sont pas interchangeables
La biodisponibilité de Triumeq comprimés pelliculés et de Triumeq comprimés dispersibles n'est pas comparable et n'est donc pas directement interchangeable (voir «Pharmacocinétique»). Si un patient pédiatrique passe des comprimés dispersibles aux comprimés pelliculés, la posologie doit être adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le mauvais dosage d'une certaine formulation peut entraîner un sous-dosage, la perte de l'effet thérapeutique et l'éventuel développement d'une résistance ou de possibles effets secondaires cliniquement significatifs en raison d'une exposition plus élevée aux différents composants.
Les mises en garde et précautions d'emploi concernant les principes actifs dolutégravir, abacavir et lamivudine sont décrites ci-dessous. Il n'existe pas de mise en garde ni de précaution supplémentaire spécifique à l'association Triumeq.
Réaction d'hypersensibilité (voir aussi «Effets indésirables»).
L'abacavir et le dolutégravir sont associés tous deux à un risque de réactions d'hypersensibilité (RHS, voir la description clinique des RHS sous «Effets indésirables») ayant certaines caractéristiques communes pour les deux agents actifs, par exemple de la fièvre et/ou un rash cutané, ainsi que d'autres symptômes évocateurs d'une atteinte multi-organique. Il est impossible de déterminer cliniquement si une RHS à Triumeq est due à l'abacavir ou au dolutégravir. Des réactions d'hypersensibilité – pouvant parfois mettre en jeu le pronostic vital du patient et même avoir une issue fatale dans de rares cas en l'absence d'un traitement approprié – ont été observées plus fréquemment sous abacavir. Le risque de RHS sous abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Dans de rares cas, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont cependant été rapportées aussi chez des patients ne portant pas cet allèle.
Les points suivants doivent être respectés:
·Le statut HLA-B*5701 du patient devrait si possible être vérifié avant de commencer un traitement par l'abacavir, de même qu'avant une reprise du traitement par l'abacavir chez les patients ayant bien toléré l'abacavir par le passé, mais dont le statut HLA-B*5701 est inconnu.
·Triumeq est contre-indiqué chez les porteurs de l'allèle HLA-B*5701 ou, indépendamment du statut HLA-B*5701, chez les patients ayant fait une RHS à l'abacavir suspectée lors d'un traitement par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Trizivir).
·Chaque patient doit être incité à lire entièrement la notice d'emballage de Triumeq. Il faut instruire les patients qu'ils doivent prendre la carte des mises en garde dans l'emballage et toujours la porter sur eux.
·Chez tout patient traité par Triumeq, le diagnostic clinique d'une suspicion de réaction d'hypersensibilité doit rester la base de toute décision clinique.
·Lors d'une suspicion de RHS, l'administration de Triumeq doit immédiatement être arrêtée même si le patient ne porte pas l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Triumeq après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital. L'état clinique ainsi que les taux d'aminotransférases hépatiques et de bilirubine doivent être surveillés.
·Les patients ayant eu une réaction d'hypersensibilité doivent être instruits d'éliminer leurs comprimés restants de Triumeq pour éviter toute reprise d'abacavir.
·Après l'arrêt d'un traitement par Triumeq suite à une RHS suspectée, il ne faut JAMAIS PLUS administrer Triumeq ou un autre médicament contenant de l'abacavir ou du dolutégravir.
·La reprise d'un traitement par des médicaments contenant de l'abacavir après une suspicion de RHS à l'abacavir peut entraîner une réapparition des symptômes déjà en l'espace de quelques heures. Cette situation peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès du patient.
·Si la survenue d'une réaction d'hypersensibilité par le passé peut être exclue, le traitement par Triumeq peut être repris. Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de RHS et repris de l'abacavir ultérieurement ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être prévenus que des RHS peuvent survenir après la reprise d'un traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (p.ex. Ziagen, Kivexa, Trizivir) et qu'un nouveau traitement par Triumeq ou par un autre médicament contenant de l'abacavir (Ziagen, Kivexa, Trizivir) ne doit être commencé que si une prise en charge médicale rapide est assurée.
Description clinique d'une RHS au dolutégravir:
Des réactions d'hypersensibilité sous inhibiteurs de l'intégrase, y compris sous dolutégravir, ont été rapportées. Elles étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généralisés et parfois des dysfonctions organiques incluant entre autres des réactions hépatiques sévères.
Description clinique d'une RHS à l'abacavir:
Les RHS à l'abacavir ont été bien caractérisées dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance. Les symptômes apparaissent généralement dans les six premières semaines de prise d'abacavir (le délai médian de survenue des symptômes est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
La quasi-totalité des RHS à l'abacavir s'accompagnent de fièvre et/ou d'une éruption cutanée qui font partie du syndrome. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de RHS à l'abacavir ont inclus entre autres des symptômes respiratoires et gastro-intestinaux qui peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite (voir «Effets indésirables»). Les symptômes liés à une RHS s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.
Acidose lactique
Des cas d'acidose lactique, associée en général à une hépatomégalie et une stéatose hépatique, ont été signalés au cours du traitement par analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comportent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise non spécifique, une inappétence, une perte pondérale, des troubles respiratoires (respiration rapide ou/et profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris un déficit moteur).
L'acidose lactique est liée à un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, ou à une insuffisance hépatique ou rénale.
L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement ou plus.
Le traitement par analogues nucléosidiques doit être arrêté à l'apparition d'une hyperlactatémie symptomatique et d'une acidose métabolique/lactique, d'une hépatomégalie évolutive ou d'une élévation rapide des transaminases.
Les analogues nucléosidiques doivent être utilisés avec prudence chez tous les patients (mais notamment chez les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'une affection et d'une stéatose hépatiques (certains médicaments et alcool compris). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont exposés à un risque particulier.
Les patients présentant un risque accru doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Lipides sériques et glycémie
Un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction des nécessités cliniques.
Syndrome de restauration immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (pneumonies souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être immédiatement évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B
Apparition d'une infection au VHB résistante à la lamivudine
Chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B qui commencent un traitement par Triumeq, une attention particulière est requise lors de l'instauration et de la poursuite d'un traitement efficace contre l'hépatite B. La sécurité et l'efficacité de la lamivudine n'ont pas été établies pour le traitement de l'infection au VHB chronique chez les personnes présentant une infection concomitante par le VIH-1 et le VHB. L'apparition de variants du VHB associés à une résistance à la lamivudine a été rapportée chez des personnes infectées par le VIH-1 qui ont reçu des traitements antirétroviraux contenant de la lamivudine en présence d'une infection concomitante par le VHB. Si une décision est prise pour administrer Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles à des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB, un traitement supplémentaire doit être envisagé pour le traitement adapté du VHB chronique. Sinon, il convient d'envisager un autre régime thérapeutique.
Exacerbations aiguës graves de l'hépatite B chez les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB
Des exacerbations aiguës graves du VHB ont été rapportées chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB et ayant arrêté la prise de produits contenant de la lamivudine. Elles peuvent aussi survenir lors de l'arrêt de Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles. Les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB qui arrêtent Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles doivent faire l'objet d'un suivi clinique et biologique étroit pendant au moins plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Triumeq comprimés pelliculés ou comprimés dispersibles. Le cas échéant, l'instauration d'un traitement anti-VHB peut être justifiée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou d'une cirrhose, étant donné que l'exacerbation de l'hépatite après le traitement peut entraîner une décompensation hépatique et une insuffisance hépatique.
Hépatotoxicité
Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés chez des patients ayant reçu un traitement à base de dolutégravir (voir Effets indésirables). Le risque d'aggravation ou d'apparition d'augmentations des transaminases peut être augmenté chez les patients atteints d'une hépatite B ou C sous-jacente ou présentant des augmentations importantes des transaminases avant le traitement. Chez certains patients ayant reçu des traitements à base de dolutégravir, les augmentations des transaminases ont en outre été associées à un syndrome de restauration immunitaire ou à une réactivation de l'hépatite B, notamment dans les situations où le traitement contre l'hépatite avait été arrêté. Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'augmentation des enzymes hépatiques sériques et d'hépatite, ont aussi été rapportés chez des patients qui avaient reçu un traitement à base de dolutégravir et qui ne présentaient pas d'affection hépatique au préalable ou d'autres facteurs de risque identifiés. Une atteinte hépatique médicamenteuse provoquant une défaillance hépatique aiguë a été rapportée avec des traitements contenant du dolutégravir, cette atteinte pouvant aller jusqu'à une transplantation hépatique ou à une issue fatale avec Triumeq. Une surveillance des patients est recommandée afin de déceler une hépatotoxicité. Chez les patients développant des signes de décompensation hépatique, il convient d'envisager un autre traitement.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé/comprimé dispersible, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Infections opportunistes
Également sous Triumeq, comme sous d'autres traitements antirétroviraux, il existe un risque d'infections opportunistes et d'autres complications de l'infection par le VIH. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.
Transmission de l'infection
Les résultats d'études observationnelles ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH si une suppression virale est atteinte et maintenue. Toutefois, le risque d'une transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si l'ART prescrite n'est pas prise régulièrement et/ou si la suppression virale n'est pas atteinte et maintenue.
Administration chez les patients présentant un trouble modéré de la fonction rénale
Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Triumeq peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Il n'existe pas de données de sécurité issues d'essais randomisés contrôlés comparant Triumeq aux composants individuels chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min et ayant eu une adaptation de la dose de lamivudine. Dans les premières études pivots menées avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir.
Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min et qui reçoivent Triumeq doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables liés à la lamivudine, notamment des toxicités hématologiques. En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, une adaptation posologique de la lamivudine, conformément à l'information professionnelle de la lamivudine, est indiquée. Étant donné que cette adaptation ne peut pas être obtenue avec Triumeq, Triumeq doit être arrêté et les composants individuels doivent être utilisés pour établir le schéma thérapeutique.
Infarctus du myocarde
Dans plusieurs études épidémiologiques d'observation, l'utilisation de l'abacavir a été associée à un risque accru d'infarctus du myocarde. Des méta-analyses d'études contrôlées randomisées n'ont révélé aucun risque accru d'infarctus du myocarde sous abacavir. Jusqu'à présent, il n'a pas été constaté de mécanisme biologique susceptible d'expliquer l'éventuelle augmentation du risque d'infarctus du myocarde.
Dans l'ensemble, les données disponibles provenant des études d'observation et des études cliniques contrôlées sont hétérogènes et ne fournissent donc pas de preuve concluante d'un lien de causalité entre le traitement par l'abacavir et le risque d'infarctus du myocarde.
Par mesure de précaution, il convient de tenir compte du risque sous-jacent de cardiopathies coronariennes lors de la prescription de traitements antirétroviraux, y compris de l'abacavir, et il faut prendre des mesures pour minimiser tous les facteurs de risque contrôlables (p.ex. hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète et tabagisme).
Interactions avec d'autres médicaments
La prudence est de rigueur lors d'une co-administration avec d'autres médicaments (disponibles sur ordonnance médicale ou en vente libre) susceptibles d'influencer l'exposition au dolutégravir, à l'abacavir ou à la lamivudine, ou dont l'exposition est influencée par Triumeq (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Triumeq ne doit pas être administré en même temps que des antiacides à base de cations polyvalents. Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après ce type de médicaments (voir «Interactions»).
Il est recommandé d'administrer Triumeq 2 heures avant ou 6 heures après la prise de suppléments en calcium ou en fer, ou sinon de prendre Triumeq avec un repas (voir «Interactions»).
Le dolutégravir a causé une augmentation des taux de metformine. Pour maintenir le contrôle de la glycémie, on envisagera un ajustement de la dose de metformine au début et à la fin d'une co-administration de dolutégravir (voir «Interactions»).
Triumeq ne doit pas être utilisé en association avec d'autres médicaments contenant un ou plusieurs des mêmes principes actifs (dolutégravir, abacavir et/ou lamivudine).
La dose recommandée de dolutégravir doit être adaptée lorsqu'il est administré avec l'étravirine (sans inhibiteurs de protéase boostés), l'éfavirenz, la névirapine, la rifampicine, le tipranavir/ritonavir ainsi que la carbamazépine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis (hypericum perforatum) (voir «Interactions»).
L'administration concomitante d'abacavir et de riociguat peut provoquer une élévation des taux de riociguat et un risque accru d'hypotension (voir «Interactions» pour les adultes, les adolescents et les enfants pesant au moins 25 kg ou «Posologie/Mode d'emploi – Enfants de 6 kg à moins de 25 kg»).
L'association de lamivudine et de cladribine n'est pas recommandée.