Propriétés/Effets

Code ATC
J05AB14
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
Groupe pharmacothérapeutique: virostatique pour emploi systémique.
Le valganciclovir, ester L-valylique (promédicament du ganciclovir), est rapidement transformé, après administration orale, en ganciclovir par des estérases du foie et de la paroi intestinale. Le ganciclovir est un analogue synthétique de la 2'-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des herpèsvirus in vitro et in vivo. Les virus sensibles chez l'homme sont notamment le cytomégalovirus humain (CMV), les virus de l'Herpes simplex 1 et 2 (HSV1 et HSV2), les herpèsvirus humains 6, 7 et 8 (HHV6, HHV7, HHV8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B.
Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d'abord phosphorylé en monophosphate de ganciclovir par la kinase virale UL97. Après nouvelle phosphorylation par des kinases cellulaires, il se forme du triphosphate de ganciclovir, qui est lentement métabolisé à l'intérieur de la cellule. Il a été montré que, dans les cellules infectées par HSV et CMV, cela intervient avec des demi-vies de respectivement 18 et 6-24 heures après élimination du ganciclovir extra-cellulaire. Etant donné qu'elle dépend en grande partie de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées.
L'activité virostatique du ganciclovir est due à l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par deux mécanismes:
·inhibition compétitive de l'incorporation du triphosphate de désoxyguanosine dans l'ADN par la polymérase de l'ADN viral et
·incorporation de triphosphate de ganciclovir dans l'ADN viral, ce qui brise la chaîne d'ADN viral ou ne permet qu'une minime prolongation de cette chaîne d'ADN.
Activité antivirale
L'activité antivirale (CI50) du ganciclovir à l'égard du CMV in vitro varie de 0,08 µM (0,02 µg/ml) à 14 µM (3,5 µg/ml).
L'effet clinique antiviral du valganciclovir a été démontré dans le traitement de patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée (étude clinique WV15376). L'excrétion de CMV par voie urinaire constatée chez 46% (32/69) des patients au début de l'étude ne l'était plus que chez 7% (4/55) après quatre semaines de traitement par le valganciclovir.
Efficacité clinique
Traitement de la rétinite à CMV
Des études cliniques avec le valganciclovir ont été menées chez des patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV. En tant que traitement d'induction de la rétinite à CMV, le valganciclovir s'est révélé aussi efficace que le ganciclovir administré par voie intraveineuse. Dans une étude ouverte, randomisée et contrôlée, 160 patients atteints de sida et de rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été traités, après randomisation, soit par des comprimés pelliculés de valganciclovir (900 mg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 900 mg une fois par jour pendant 7 jours), soit par une solution intraveineuse de ganciclovir (5 mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 5 mg/kg une fois par jour pendant 7 jours). L'âge médian était de 39 ans, la valeur initiale médiane de l'ARN du VIH1 de 4,9 log10 et le nombre médian de cellules CD4 de 23 cellules/mm³. La détermination de la progression de la rétinite à CMV par examen anonyme de clichés rétiniens, effectuée lors du bilan initial ainsi qu'à la quatrième semaine, a constitué le critère d'évaluation primaire du traitement d'induction de trois semaines. Le Tableau 3 présente les résultats après quatre semaines.
Tableau 3: Examen anonyme de clichés rétiniens à la quatrième semaine de l'étude WV15376

Traitement d'entretien de la rétinite à CMV
Il n'existe pas de données cliniques comparatives relatives à l'efficacité du valganciclovir dans le traitement d'entretien de la rétinite à CMV, car le valganciclovir a été administré en mode ouvert à tous les patients de l'étude WV15376 après la quatrième semaine. La surface sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) du ganciclovir après administration de 900 mg de valganciclovir une fois par jour est toutefois semblable à celle enregistrée après administration intraveineuse monoquotidienne de 5 mg/kg de ganciclovir (Cymevene®). Bien que la Cmax du ganciclovir après administration de valganciclovir soit plus faible qu'après administration intraveineuse de ganciclovir, elle reste supérieure à la Cmax enregistrée après administration orale de ganciclovir. L'emploi de valganciclovir à titre de traitement d'entretien est ainsi justifié par une courbe de concentration plasmatique en fonction du temps analogue à celles de deux produits déjà homologués dans le traitement d'entretien de la rétinite à CMV.
La période moyenne (médiane) allant de la randomisation à la progression de la rétinite à CMV a été de 226 (180) jours dans le groupe sous traitement d'induction et d'entretien par le valganciclovir et de 219 (126) jours dans le groupe sous traitement d'induction par le ganciclovir intraveineux et traitement d'entretien par le valganciclovir.
Bien qu'il n'existe pas de données issues d'une comparaison directe, le valganciclovir entraîne une exposition systémique au ganciclovir qui est comparable à celle obtenue avec les doses recommandées de ganciclovir intraveineux, lequel a fait la preuve de son efficacité dans le traitement de la rétinite à CMV. Il a été montré que l'AUC du ganciclovir est corrélée au délai de progression de la rétinite à CMV.
Prophylaxie d'une affection à CMV chez les transplantés
Une étude clinique comparative et contrôlée a été menée en double insu chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation cardiaque, hépatique ou rénale (les patients ayant subi une transplantation pulmonaire n'ont pas été inclus dans l'étude) présentant un risque accru de maladie à CMV (D+/R-). Les patients ont reçu soit le valganciclovir (900 mg une fois par jour), soit le ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement ayant été instauré dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'au 100e jour après la greffe d'organe. L'incidence d'une maladie à CMV (syndrome à CMV + maladie entraînant une invasion tissulaire) validée par un comité d'évaluation (Endpoint Committee, EC) et apparue au cours des 6 mois suivant la transplantation a été de 12,1 % dans le groupe le valganciclovir (n=239), contre 15,2 % dans le groupe recevant le ganciclovir oral (n=125). La grande majorité de ces cas sont apparus après la fin du traitement prophylactique (c.-à-d. après le 100e jour), les affections survenant globalement plus tard dans le groupe sous valganciclovir que dans le groupe sous ganciclovir oral.
Résultats obtenus avec le valganciclovir et le ganciclovir oral en fonction de l'organe transplanté:

L'incidence de réactions de rejet aiguës au cours des 6 premiers mois a été de 29,7 % chez les patients ayant été affectés de manière aléatoire au groupe sous valganciclovir, contre 36,0 % chez les patients du groupe recevant le ganciclovir oral. L'incidence de perte du greffon a été identique dans les deux groupes (0,8 %).
Une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez 326 transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) a évalué l'efficacité et la sécurité de la prolongation de la prophylaxie contre le CMV par le valganciclovir de 100 à 200 jours après la transplantation. Après randomisation (1:1), les patients ont reçu du valganciclovir (900 mg une fois par jour); le traitement a été commencé dans les 10 jours suivant la transplantation, a été poursuivi jusqu'au 200e ou jusqu'au 100e jour après la transplantation, puis a été suivi de l'administration d'un placebo pendant 100 jours.
La prolongation de la prophylaxie contre le CMV par Valganciclovir jusqu'au 200e jour après la transplantation chez des transplantés rénaux à haut risque s'est avérée supérieure au traitement pendant 100 jours en termes de prévention de maladie à CMV, pendant les 12 premiers mois après la transplantation.
La proportion de patients ayant développé une maladie à CMV pendant les 12 premiers mois après la transplantation, figure dans le tableau 4.
Tableau 4: Proportion de transplantés rénaux atteints d'une maladie à CMV¹, population ITT après 12 mois

¹ La maladie à CMV est définie comme un syndrome à CMV ou un CMV avec invasion tissulaire.
² Un CMV confirmé est un cas cliniquement confirmé de maladie à CMV. Une suspicion de maladie à CMV existait lorsqu'aucune observation à l'examen de la 52e semaine ou aucune confirmation d'une maladie à CMV avant cette date n'étaient présentes chez les patients.
Douze mois après la transplantation, le taux de survie du greffon a été de 98,2 % (160/163) avec le traitement d'une durée de 100 jours et de 98,1 % (152/155) avec le traitement d'une durée de 200 jours. L'incidence d'un rejet aigu confirmé par la biopsie a été, 12 mois après la transplantation, de 17,2 % (28/163) avec le traitement d'une durée de 100 jours et de 11,0 % (17/155) avec le traitement d'une durée de 200 jours.
Résistance virale
Après administration chronique de valganciclovir, des virus résistants au ganciclovir peuvent apparaître par sélection de mutations dans le gène de la kinase virale (UL97), responsable de la monophosphorylation du ganciclovir, ou du gène de la polymérase virale (UL54). Les mutations dans le gène UL97 surviennent plus précocement et plus fréquemment que les mutations dans le gène UL54. Les virus contenant des mutations dans le gène UL97 ne sont résistants qu'au ganciclovir seul; les substitutions les plus fréquemment documentées sont: M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S et C603W. Les virus avec des mutations dans le gène UL54 peuvent présenter une résistance croisée avec d'autres virostatiques ciblant la polymérase virale, et inversement. Les substitutions d'acides aminés dans le produit génique UL54 provoquant une résistance croisée avec le ganciclovir et le cidofovir sont généralement localisées dans les domaines de l'exonucléase et dans la région V. En revanche, les substitutions d'acides aminés provoquant une résistance croisée avec le foscarnet sont plus largement répandues; elles surviennent cependant fréquemment dans ou entre les régions II (codon 696-742) et III (codon 805-845).
Traitement de la rétinite à CMV
Une analyse génotypique du CMV dans des isolats de granulocytes neutrophiles de 148 patients avec rétinite à CMV ayant participé à une étude clinique a montré que 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % des isolats étaient porteurs de mutations UL97 après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir. Une résistance phénotypique n'a pas été identifiée, mais le nombre d'isolats de CMV en culture disponibles pour analyse était très restreint.
Prophylaxie d'une affection à CMV chez les transplantés
La résistance a été étudiée par le biais d'une analyse génotypique du CMV dans des échantillons de granulocytes neutrophiles qui avaient été prélevés a) au 100e jour (fin du traitement prophylactique par le médicament à l'étude) et b) dans des cas où une maladie à CMV était soupçonnée au cours des 6 mois suivant la transplantation. Chez les 245 patients affectés au groupe valganciclovir après randomisation, 198 échantillons prélevés au 100e jour ont pu être étudiés. Aucune mutation vers une résistance au ganciclovir n'a été constatée dans ces échantillons. En revanche, deux mutations vers une résistance au ganciclovir (1,9 %) ont été observées parmi les 103 échantillons de patients du groupe traité par ganciclovir oral.
Chez les 245 patients affectés au groupe valganciclovir, les échantillons de 50 patients chez lesquels était soupçonnée une maladie à CMV ont été étudiés. Aucune mutation vers une résistance n'a été observée. Chez les 127 patients affectés au groupe ganciclovir, les échantillons de 29 patients chez lesquels on soupçonnait une maladie à CMV ont été étudiés. Des mutations vers une résistance ont été constatées sur deux de ces échantillons, ce qui correspond à une incidence de 6,9 %.
La résistance a été évaluée dans une étude lors de laquelle la prophylaxie contre le CMV par le valganciclovir a été prolongée de 100 à 200 jours après la transplantation chez des transplantés rénaux adultes à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Des substitutions d'acides aminés connues pour être associées à une résistance au ganciclovir ont été détectées chez cinq patients du groupe traité pendant 100 jours et chez quatre patients du groupe traité pendant 200 jours qui remplissaient les critères de l'analyse de résistance. Chez six patients, les substitutions d'acides aminés mises en évidence dans le produit génique pUL97 et associées à une résistance ont été les suivantes: A440V, M460V et C592G (dans le groupe traité pendant 100 jours) ainsi que M460V et C603W (dans le groupe traité pendant 200 jours). Chez trois patients, les substitutions d'acides aminés détectées dans le produit génique pUL54 et associées à une résistance ont en outre été les suivantes: E315D (dans le groupe traité pendant 100 jours) ainsi que E315D et P522S (dans le groupe traité pendant 200 jours). Au total, des substitutions d'acides aminés connues et associées à une résistance au ganciclovir ont été plus fréquentes chez les patients pendant le traitement prophylactique qu'après la fin du traitement prophylactique (pendant le traitement: 5/12 [42 %] versus après le traitement: 1/58 [2 %]). La possibilité d'une résistance virale doit être envisagée chez les patients qui ne présentent qu'une réponse clinique minime ou chez qui une excrétion virale persistante survient pendant le traitement.